チアゾリル−ジヒドロ−インダゾール

专利摘要:
本発明は、過剰または異常な細胞増殖を特徴とする疾患の治療に適した、Ｒ１〜Ｒ３が請求項１で規定するとおりである一般式（１）の化合物、および上述の特性を有する医薬を調製するためのその使用を包含する。
公开号:JP2011513471A
申请号:JP2010550206
申请日:2009-03-13
公开日:2011-04-28
发明作者:マリア インパグナティエロ；デル；ヴェーン；ラルス ヴァン；ウルリケ ウェイエルクツェルニロフスキー；トビアス ウンベルク；オリヴァー クレーマー；ディルク ケスラー；ジークフリート シュナイダー；ダリル マッコーネル
申请人:ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング；
IPC主号:C07D513-04

专利说明:

[0001] 本発明は、一般式（１）の新規なチアゾリル−ジヒドロ−インダゾール



［式中、基Ｒ1〜Ｒ3は、請求項および明細書で示す意味を有する］、その異性体、そうしたチアゾリル−ジヒドロ−インダゾールの調製方法、およびそれらの医薬としての使用に関する。]
背景技術

[0002] 多数のプロテインキナーゼが、様々な適応症、たとえば、癌、炎症性疾患、および自己免疫疾患における治療的介入のための適切なターゲット分子であると立証されている。これまでに同定されている、癌の発生に関与する遺伝子は、高い割合でキナーゼをコードするので、こうした酵素は、特に癌治療のための魅力的なターゲット分子である。
ホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ（ＰＩ３−キナーゼ）は、リン酸基がホスホイノシチドのイノシトール環の３’位に転移されるのを触媒する脂質キナーゼのサブファミリーである。
それらは、たとえば、細胞増殖および細胞分化の過程、細胞骨格の変化の制御、ならびに細胞内輸送過程の調節など、数多くの細胞過程において重要な役割を果たす。ＰＩ３キナーゼは、特定のホスホイノシチド基質に対するそのｉｎ ｖｉｔｒｏ特異性に基づき、異なる部門に分けることができる。]
課題を解決するための手段

[0003] 今回、驚くべきことに、基Ｒ1〜Ｒ3が以下で示す意味を有する一般式（１）の化合物が、特定の細胞周期キナーゼの阻害剤として作用することがわかった。したがって、本発明による化合物は、たとえば、特定の細胞周期キナーゼの活性と関係があり、かつ過剰または異常な細胞増殖を特徴とする疾患の治療に使用することができる。]
[0004] 本発明は、一般式（１）の化合物であって、そのプロドラッグ、互変異性体、ラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、プロドラッグおよび混合物の形でもよく、またそれらの薬理学的に許容される塩に関する。



［式中、
Ｒ1は、−ＮＨＲc、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒc、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲc、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲcＲc、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒg）ＯＲc、および−ＮＨＣ（Ｏ）ＳＲcの中から選択され、
Ｒ2は、水素、または１個もしくは複数の同一もしくは異なるＲ4で置換されていてもよいＣ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ7-16アリールアルキル、および５〜１０員ヘテロアリールの中から選択される基を表し、
Ｒ3が１個または複数の同一または異なるＲaおよび／またはＲbで置換されている６員ヘテロアリールを表すか、または
Ｒ3が１個または複数の同一または異なるＲeおよび／またはＲfで置換されていてもよい８〜１０員ヘテロアリールを表し、
各Ｒ4は、１個または複数の同一または異なるＲbおよび／またはＲcで置換されているＲa、ＲbおよびＲaの中から選択される基を表し、
各Ｒaは、互いに独立に、Ｃ1-6アルキル、２〜６員ヘテロアルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ4-16シクロアルキルアルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ7-16アリールアルキル、５〜１２員ヘテロアリール、６〜１８員ヘテロアリールアルキル、３〜１４員ヘテロシクロアルキル、および４〜１４員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選択される、１個または複数の同一または異なるＲbおよび／またはＲcで置換されていてもよい基を表し、
各Ｒbは、適切な基を表し、＝Ｏ、−ＯＲc、Ｃ1-3ハロアルキルオキシ、−ＯＣＦ3、＝Ｓ、−ＳＲc、＝ＮＲc、＝ＮＯＲc、＝ＮＮＲcＲc、＝ＮＮ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）ＮＲcＲc、−ＮＲcＲc、−ＯＮＲcＲc、−Ｎ（ＯＲc）Ｒc、−Ｎ（Ｒg）ＮＲcＲc、ハロゲン、−ＣＦ3、−ＣＮ、−ＮＣ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ2、＝Ｎ2、−Ｎ3、−Ｓ（Ｏ）Ｒc、−Ｓ（Ｏ）ＯＲc、−Ｓ（Ｏ）2Ｒc、−Ｓ（Ｏ）2ＯＲc、−Ｓ（Ｏ）ＮＲcＲc、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲcＲc、−ＯＳ（Ｏ）Ｒc、−ＯＳ（Ｏ）2Ｒc、−ＯＳ（Ｏ）2ＯＲc、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲcＲc、−ＯＳ（Ｏ）2ＮＲcＲc、−Ｃ（Ｏ）Ｒc、−Ｃ（Ｏ）ＯＲc、−Ｃ（Ｏ）ＳＲc、−Ｃ（Ｏ）ＮＲcＲc、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒg）ＮＲcＲc、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒg）ＯＲc、−Ｃ（ＮＲg）ＮＲcＲc、−Ｃ（ＮＯＨ）Ｒc、−Ｃ（ＮＯＨ）ＮＲcＲc、−ＯＣ（Ｏ）Ｒc、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲc、−ＯＣ（Ｏ）ＳＲc、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲcＲc、−ＯＣ（ＮＲg）ＮＲcＲc、−ＳＣ（Ｏ）Ｒc、−ＳＣ（Ｏ）ＯＲc、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲcＲc、−ＳＣ（ＮＲg）ＮＲcＲc、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）Ｒc、−Ｎ［Ｃ（Ｏ）Ｒc］2、−Ｎ（ＯＲg）Ｃ（Ｏ）Ｒc、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（ＮＲg）Ｒc、−Ｎ（Ｒg）Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）Ｒc、−Ｎ［Ｃ（Ｏ）Ｒc］ＮＲcＲc、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｓ）Ｒc、−Ｎ（Ｒg）Ｓ（Ｏ）Ｒc、−Ｎ（Ｒg）Ｓ（Ｏ）ＯＲc、−Ｎ（Ｒg）Ｓ（Ｏ）2Ｒc、−Ｎ［Ｓ（Ｏ）2Ｒc］2、−Ｎ（Ｒg）Ｓ（Ｏ）2ＯＲc、−Ｎ（Ｒg）Ｓ（Ｏ）2ＮＲcＲc、−Ｎ（Ｒg）［Ｓ（Ｏ）2］2Ｒc、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）ＯＲc、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）ＳＲc、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）ＮＲcＲc、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）ＮＲgＮＲcＲc、−Ｎ（Ｒg）Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）ＮＲcＲc、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｓ）ＮＲcＲc、−［Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）］2Ｒc、−Ｎ（Ｒg）［Ｃ（Ｏ）］2Ｒc、−Ｎ｛［Ｃ（Ｏ）］2Ｒc｝2、−Ｎ（Ｒg）［Ｃ（Ｏ）］2ＯＲc、−Ｎ（Ｒg）［Ｃ（Ｏ）］2ＮＲcＲc、−Ｎ｛［Ｃ（Ｏ）］2ＯＲc｝2、−Ｎ｛［Ｃ（Ｏ）］2ＮＲcＲc｝2、−［Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）］2ＯＲc、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（ＮＲg）ＯＲc、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（ＮＯＨ）Ｒc、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（ＮＲg）ＳＲc、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（ＮＲg）ＮＲcＲc、−Ｎ＝ＲcＲcおよび−Ｎ＝Ｃ（Ｒg）ＮＲcＲcの中から互いに独立に選択され、
各Ｒcは、互いに独立に、水素、またはＣ1-6アルキル、２〜６員ヘテロアルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ4-16シクロアルキルアルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ7-16アリールアルキル、５〜１２員ヘテロアリール、６〜１８員ヘテロアリールアルキル、３〜１４員ヘテロシクロアルキル、および４〜１４員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選択される、１個または複数の同一もしくは異なるＲdおよび／もしくはＲeで置換されていてもよい基を表し、
各Ｒdは、適切な基を表し、＝Ｏ、−ＯＲe、Ｃ1-3ハロアルキルオキシ、−ＯＣＦ3、＝Ｓ、−ＳＲe、＝ＮＲe、＝ＮＯＲe、＝ＮＮＲeＲe、＝ＮＮ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）ＮＲeＲe、−ＮＲeＲe、−ＯＮＲeＲe、−Ｎ（Ｒg）ＮＲeＲe、ハロゲン、−ＣＦ3、−ＣＮ、−ＮＣ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ2、＝Ｎ2、−Ｎ3、−Ｓ（Ｏ）Ｒe、−Ｓ（Ｏ）ＯＲe、−Ｓ（Ｏ）2Ｒe、−Ｓ（Ｏ）2ＯＲe、−Ｓ（Ｏ）ＮＲeＲe、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲeＲe、−ＯＳ（Ｏ）Ｒe、−ＯＳ（Ｏ）2Ｒe、−ＯＳ（Ｏ）2ＯＲe、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲeＲe、−ＯＳ（Ｏ）2ＮＲeＲe、−Ｃ（Ｏ）Ｒe、−Ｃ（Ｏ）ＯＲe、−Ｃ（Ｏ）ＳＲe、−Ｃ（Ｏ）ＮＲeＲe、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒg）ＮＲeＲe、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒg）ＯＲe、−Ｃ（ＮＲg）ＮＲeＲe、−Ｃ（ＮＯＨ）Ｒe、−Ｃ（ＮＯＨ）ＮＲeＲe、−ＯＣ（Ｏ）Ｒe、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲe、−ＯＣ（Ｏ）ＳＲe、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲeＲe、−ＯＣ（ＮＲg）ＮＲeＲe、−ＳＣ（Ｏ）Ｒe、−ＳＣ（Ｏ）ＯＲe、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲeＲe、−ＳＣ（ＮＲg）ＮＲeＲe、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）Ｒe、−Ｎ［Ｃ（Ｏ）Ｒe］2、−Ｎ（ＯＲg）Ｃ（Ｏ）Ｒe、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（ＮＲg）Ｒe、−Ｎ（Ｒg）Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）Ｒe、−Ｎ［Ｃ（Ｏ）Ｒe］ＮＲeＲe、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｓ）Ｒe、−Ｎ（Ｒg）Ｓ（Ｏ）Ｒe、−Ｎ（Ｒg）Ｓ（Ｏ）ＯＲe −Ｎ（Ｒg）Ｓ（Ｏ）2Ｒe、−Ｎ［Ｓ（Ｏ）2Ｒe］2、−Ｎ（Ｒg）Ｓ（Ｏ）2ＯＲe、−Ｎ（Ｒg）Ｓ（Ｏ）2ＮＲeＲe、−Ｎ（Ｒg）［Ｓ（Ｏ）2］2Ｒe、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）ＯＲe、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）ＳＲe、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）ＮＲeＲe、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）ＮＲgＮＲeＲe、−Ｎ（Ｒg）Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）ＮＲeＲe、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｓ）ＮＲeＲe、−［Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）］2Ｒe、−Ｎ（Ｒg）［Ｃ（Ｏ）］2Ｒe、−Ｎ｛［Ｃ（Ｏ）］2Ｒe｝2、−Ｎ（Ｒg）［Ｃ（Ｏ）］2ＯＲe、−Ｎ（Ｒg）［Ｃ（Ｏ）］2ＮＲeＲe、−Ｎ｛［Ｃ（Ｏ）］2ＯＲe｝2、−Ｎ｛［Ｃ（Ｏ）］2ＮＲeＲe｝2、−［Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）］2ＯＲe、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（ＮＲg）ＯＲe、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（ＮＯＨ）Ｒe、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（ＮＲg）ＳＲe、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（ＮＲg）ＮＲeＲe、−Ｎ＝ＲeＲeおよび−Ｎ＝Ｃ（Ｒg）ＮＲeＲeの中から互いに独立に選択され、
各Ｒeは、互いに独立に、水素、またはＣ1-6アルキル、２〜６員ヘテロアルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ4-16シクロアルキルアルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ7-16アリールアルキル、５〜１２員ヘテロアリール、６〜１８員ヘテロアリールアルキル、３〜１４員ヘテロシクロアルキル、および４〜１４員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選択される、１個もしくは複数の同一もしくは異なるＲfおよび／もしくはＲgで置換されていてもよい基を表し、
各Ｒfは、適切な基を表し、各場合において、＝Ｏ、−ＯＲg、Ｃ1-3ハロアルキルオキシ、−ＯＣＦ3、＝Ｓ、−ＳＲg、＝ＮＲg、＝ＮＯＲg、＝ＮＮＲgＲg、＝ＮＮ（Ｒh）Ｃ（Ｏ）ＮＲgＲg、−ＮＲgＲg、−ＯＮＲgＲg、−Ｎ（Ｒh）ＮＲgＲg、ハロゲン、−ＣＦ3、−ＣＮ、−ＮＣ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ2、＝Ｎ2、−Ｎ3、−Ｓ（Ｏ）Ｒg、−Ｓ（Ｏ）ＯＲg、−Ｓ（Ｏ）2Ｒg、−Ｓ（Ｏ）2ＯＲg、−Ｓ（Ｏ）ＮＲgＲg、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲgＲg、−ＯＳ（Ｏ）Ｒg、−ＯＳ（Ｏ）2Ｒg、−ＯＳ（Ｏ）2ＯＲg、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲgＲg、−ＯＳ（Ｏ）2ＮＲgＲg、−Ｃ（Ｏ）Ｒg、−Ｃ（Ｏ）ＯＲg、−Ｃ（Ｏ）ＳＲg、−Ｃ（Ｏ）ＮＲgＲg、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒh）ＮＲgＲg、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒh）ＯＲg、−Ｃ（ＮＲh）ＮＲgＲg、−Ｃ（ＮＯＨ）Ｒg、−Ｃ（ＮＯＨ）ＮＲgＲg、−ＯＣ（Ｏ）Ｒg、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲg、−ＯＣ（Ｏ）ＳＲg、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲgＲg、−ＯＣ（ＮＲh）ＮＲgＲg、−ＳＣ（Ｏ）Ｒg、−ＳＣ（Ｏ）ＯＲg、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲgＲg、−ＳＣ（ＮＲh）ＮＲgＲg、−Ｎ（Ｒh）Ｃ（Ｏ）Ｒg、−Ｎ［Ｃ（Ｏ）Ｒg］2、−Ｎ（ＯＲh）Ｃ（Ｏ）Ｒg、−Ｎ（Ｒh）Ｃ（ＮＲh）Ｒg、−Ｎ（Ｒh）Ｎ（Ｒh）Ｃ（Ｏ）Ｒg、−Ｎ［Ｃ（Ｏ）Ｒg］ＮＲgＲg、−Ｎ（Ｒh）Ｃ（Ｓ）Ｒg、−Ｎ（Ｒh）Ｓ（Ｏ）Ｒg、−Ｎ（Ｒh）Ｓ（Ｏ）ＯＲg、−Ｎ（Ｒh）Ｓ（Ｏ）2Ｒg、−Ｎ［Ｓ（Ｏ）2Ｒg］2、−Ｎ（Ｒh）Ｓ（Ｏ）2ＯＲg、−Ｎ（Ｒh）Ｓ（Ｏ）2ＮＲgＲg、−Ｎ（Ｒh）［Ｓ（Ｏ）2］2Ｒg、−Ｎ（Ｒh）Ｃ（Ｏ）ＯＲg、−Ｎ（Ｒh）Ｃ（Ｏ）ＳＲg、−Ｎ（Ｒh）Ｃ（Ｏ）ＮＲgＲg、−Ｎ（Ｒh）Ｃ（Ｏ）ＮＲhＮＲgＲg、−Ｎ（Ｒh）Ｎ（Ｒh）Ｃ（Ｏ）ＮＲgＲg、−Ｎ（Ｒh）Ｃ（Ｓ）ＮＲgＲg、−［Ｎ（Ｒh）Ｃ（Ｏ）］2Ｒg、−Ｎ（Ｒh）［Ｃ（Ｏ）］2Ｒg、−Ｎ｛［Ｃ（Ｏ）］2Ｒg｝2、−Ｎ（Ｒh）［Ｃ（Ｏ）］2ＯＲg、−Ｎ（Ｒh）［Ｃ（Ｏ）］2ＮＲgＲg、−Ｎ｛［Ｃ（Ｏ）］2ＯＲg｝2、−Ｎ｛［Ｃ（Ｏ）］2ＮＲgＲg｝2、−［Ｎ（Ｒh）Ｃ（Ｏ）］2ＯＲg、−Ｎ（Ｒh）Ｃ（ＮＲh）ＯＲg、−Ｎ（Ｒh）Ｃ（ＮＯＨ）Ｒg、−Ｎ（Ｒh）Ｃ（ＮＲh）ＳＲg、−Ｎ（Ｒh）Ｃ（ＮＲh）ＮＲgＲg、−Ｎ＝ＲhＲhおよび−Ｎ＝Ｃ（Ｒh）ＮＲhＲhの中から互いに独立に選択され、
各Ｒgは、互いに独立に、水素、またはＣ1-6アルキル、２〜６員ヘテロアルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ4-16シクロアルキルアルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ7-16アリールアルキル、５〜１２員ヘテロアリール、６〜１８員ヘテロアリールアルキル、３〜１４員ヘテロシクロアルキル、および４〜１４員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選択される、１個もしくは複数の同一もしくは異なるＲhで置換されていてもよい基を表し、
各Ｒhは、水素、Ｃ1-6アルキル、２〜６員ヘテロアルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ4-16シクロアルキルアルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ7-16アリールアルキル、５〜１２員ヘテロアリール、６〜１８員ヘテロアリールアルキル、３〜１４員ヘテロシクロアルキル、および４〜１４員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から互いに独立に選択される。］]
実施例

[0005] 本発明の一態様は、Ｒ3が、１個または複数のＲ4で置換されていてもよいピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、およびピリダジニルからなる群から選択される基である、一般式（１）の化合物である。
本発明の別の態様は、Ｒ3がピリジルである、一般式（１）の化合物である。
本発明の別の態様は、Ｒ3が、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲc、−ＮＲcＲc；およびＲbで置換されていてもよいＣ1-6アルキルからなる群から選択される残基で置換されている、一般式（１）の化合物である。]
[0006] 本発明の別の態様は、Ｒ1が−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒcである、一般式（１）の化合物である。
本発明の別の態様は、Ｒ1が−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3である、一般式（１）の化合物である。
本発明の別の態様は、医薬として使用するための、一般式（１）の化合物−または薬学的に活性のあるその塩−である。]
[0007] 本発明の別の態様は、抗増殖活性を有する医薬を調製するための、一般式（１）の化合物−または薬理学的に有効なその塩−である。
本発明の別の態様は、従来の賦形剤および／または担体と組み合わされていてもよい、１種または複数の一般式（１）の化合物または生理学的に許容されるその塩を活性物質として含有する医薬製剤である。
本発明の別の態様は、癌、感染症、炎症性疾患、および自己免疫疾患を治療および／または予防する医薬組成物を調製するための、一般式（１）の化合物の使用である。
本発明の別の態様は、一般式（１）の化合物および式（１）と異なる少なくとも１種の他の細胞増殖抑制活性または細胞傷害活性物質（それらは、その互変異性体、ラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、および混合物の形でもよく、またその薬理学的に許容される酸付加塩でもよい）とを含む医薬製剤である。]
[0008] 定義
本明細書では、別段記載しない限り、以下の定義が適用される。
アルキル置換基とは、各場合において、飽和、不飽和、直鎖、または分枝鎖の脂肪族炭化水素基（アルキル基）を意味し、この用語は、飽和アルキル基と不飽和のアルケニル基およびアルキニル基の両方を包含する。アルケニル置換基とは、各場合において、直鎖または分枝鎖の不飽和アルキル基であり、これらは少なくとも１個の二重結合を有する。アルキニル置換基とは、各場合において、直鎖または分枝鎖の不飽和アルキル基を意味し、これらは少なくとも１個の三重結合を有する。]
[0009] 用語ヘテロアルキルとは、上で定義したようなその最も広い意味のアルキルから、その炭化水素鎖中の基−ＣＨ3の１つまたは複数を、互いに独立に、基−ＯＨ、−ＳＨもしくは−ＮＨ2で、基−ＣＨ2−の１つまたは複数を、互いに独立に、基−Ｏ−、−Ｓ−もしくは−ＮＨ−で、基



の１つまたは複数を、基



で、基＝ＣＨ−の１つまたは複数を基＝Ｎ−で、基＝ＣＨ2の１つまたは複数を基＝ＮＨで、または基≡ＣＨの１つまたは複数を基≡Ｎで置き換えることによって派生し得る基を指し、但し合計で最大３個のヘテロ原子しかヘテロアルキル中に存在することができず、２個の酸素の間および２個の硫黄原子の間、または１個の酸素と１個の硫黄原子の間には少なくとも１個の炭素原子が存在しなければならず、基は、全体として化学的安定性を有していなければならない。]
[0010] アルキルからの間接的な定義／派生から、ヘテロアルキルが、ヘテロ原子を有する飽和炭化水素鎖の亜群で構成されること、ヘテロアルケニルおよびヘテロアルキニルが帰結し、但し、直鎖（非分枝鎖）および分枝鎖へのさらなる細分化が行われ得る。ヘテロアルキルが置換されていると仮定するならば、置換は、互いに独立に起こったものでよく、各場合において、水素を保持するすべての酸素、硫黄、窒素、および／または炭素原子が一置換または多置換されていてよい。ヘテロアルキルそれ自体は、置換基としての分子に、炭素原子およびヘテロ原子のどちらを介して結合していてもよい。]
[0011] 例として、以下の代表的な化合物が挙げられる。すなわち、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル（１−ジメチルアミノエチル、２−ジメチルアミノエチル）、ジメチルアミノプロピル（１−ジメチルアミノプロピル、２−ジメチルアミノプロピル、３−ジメチルアミノプロピル）、ジエチルアミノメチル、ジエチルアミノエチル（１−ジエチルアミノエチル、２−ジエチルアミノエチル）、ジエチルアミノプロピル（１−ジエチルアミノプロピル、２−ジエチルアミノ−プロピル、３−ジエチルアミノプロピル）、ジイソプロピルアミノエチル（１−ジイソプロピルアミノエチル、２−ジ−イソプロピルアミノエチル）、ビス−２−メトキシエチルアミノ、［２−（ジメチルアミノ−エチル）−エチル−アミノ］−メチル、３−［２−（ジメチルアミノ−エチル）−エチル−アミノ］−プロピル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシ−エチル、３−ヒドロキシプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メトキシメチル、２−メトキシエチルなど。]
[0012] ハロアルキルは、１個または複数の水素原子がハロゲン原子で置き換えられているアルキル基に関する。ハロアルキルには、たとえば、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＦ2ＣＦ3、−ＣＨＦＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＦ2ＣＨ3、−ＣＨＦＣＨ3、−ＣＦ2ＣＦ2ＣＦ3、−ＣＦ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＦ＝ＣＦ2、−ＣＣｌ＝ＣＨ2、−ＣＢｒ＝ＣＨ2、−ＣＩ＝ＣＨ2、−Ｃ≡Ｃ−ＣＦ3、−ＣＨＦＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨＦＣＨ2ＣＦ3など、飽和アルキル基と不飽和のアルケニル基およびアルキニル基との両方が含まれる。]
[0013] ハロゲンとは、フッ素、塩素、臭素、および／またはヨウ素原子を指す。
シクロアルキルとは、たとえば、シクロプロピル、シクロプロペニル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、ノルボルニル、およびノルボルネニルなどの、単環式または二環式の環を意味し、但し、環系は、飽和環でもよいが、不飽和の非芳香環でもよく、これは二重結合も含んでいてもよい。
シクロアルキルアルキルは、炭素原子、通常は末端Ｃ原子に結合している水素原子がシクロアルキル基で置き換えられている非環式アルキル基を包含する。]
[0014] アリールは、たとえばフェニルやナフチルなどの、６〜１０個の炭素原子を有する単環式または二環式の芳香環に関する。
アリールアルキルは、炭素原子、通常は末端Ｃ原子に結合している水素原子がアリール基で置き換えられている非環式のアルキル基を包含する。]
[0015] ヘテロアリールとは、１個または複数の炭素原子の代わりに、たとえば窒素、硫黄または酸素原子などの１個または複数の同一または異なるヘテロ原子を含んでいる、単環式または二環式の芳香環を意味する。例としては、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、およびトリアジニルが挙げられる。二環式ヘテロアリール基の例は、インドリル、イソインドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、イソキノリニル、キノリニル、キノキサリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニルおよびベンゾトリアジニル、インドリジニル、オキサゾロピリジル、イミダゾピリジル、ナフチリジニル、インドリニル、イソクロマニル、クロマニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリニル、イソベンゾテトラヒドロフリル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ピリドピリジル、ベンゾテトラヒドロフリル、ベンゾテトラヒドロチエニル、プリニル、ベンゾジオキソリル、トリアジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、プテリジニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジル、イミダゾチアゾリル、ジヒドロベンゾイソキサジニル、ベンゾイソキサジニル、ベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾイソチアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、クマリニル、イソクマリニル、クロモニル、クロマノニル、ピリジル−Ｎ−オキシドテトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロキノリノニル、ジヒドロイソキノリノニル、ジヒドロクマリニル、ジヒドロイソクマリニル、イソインドリノニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサゾリノニル、ピロリル−Ｎ−オキシド、ピリミジニル−Ｎ−オキシド、ピリダジニル−Ｎ−オキシド、ピラジニル−Ｎ−オキシド、キノリニル−Ｎ−オキシド、インドリル−Ｎ−オキシド、インドリニル−Ｎ−オキシド、イソキノリル−Ｎ−オキシド、キナゾリニル−Ｎ−オキシド、キノキサリニル−Ｎ−オキシド、フタラジニル−Ｎ−オキシド、イミダゾリル−Ｎ−オキシド、イソオキサゾリル−Ｎ−オキシド、オキサゾリル−Ｎ−オキシド、チアゾリル−Ｎ−オキシド、インドリジニル−Ｎ−オキシド、インダゾリル−Ｎ−オキシド、ベンゾチアゾリル−Ｎ−オキシド、ベンゾイミダゾリル−Ｎ−オキシド、ピロリル−Ｎ−オキシド、オキサジアゾリル−Ｎ−オキシド、チアジアゾリル−Ｎ−オキシド、トリアゾリル−Ｎ−オキシド、テトラゾリル−Ｎ−オキシド、ベンゾチオピラニル−Ｓ−オキシド、およびベンゾチオピラニル−Ｓ，Ｓ−ジオキシドである。
ヘテロアリールアルキルは、炭素原子、通常は末端Ｃ原子に結合している水素原子が、ヘテロアリール基で置き換えられている非環式アルキル基を包含する。]
[0016] ヘテロシクロアルキルは、１個または複数の炭素原子の代わりに、窒素、酸素、または硫黄などのヘテロ原子を保持する、３〜１２個の炭素原子を含む飽和または不飽和の単環式、二環式、または架橋二環式の非芳香環に関する。そのようなヘテロシクロアルキル基の例は、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモモルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、ホモチオモルホリニル、チオモルホリニル−Ｓ−オキシド、チオモルホリニル−Ｓ，Ｓ−ジオキシド、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、ホモチオモルホリニル−Ｓ，Ｓ−ジオキシド、オキサゾリジノニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、ジオキサボロラニル、テトラヒドロチエニル−Ｓ−オキシド、テトラヒドロチエニル−Ｓ，Ｓ−ジオキシド、ホモチオモルホリニル−Ｓ−オキシド、２−オキサ−５−アザビシクロ［２，２，１］ヘプタン、８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン、３．８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］−オクタン、２，５−ジアザ−ビシクロ［２，２，１］ヘプタン、３．８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン、３．９−ジアザ−ビシクロ［４．２．１］ノナン、および２．６−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナンである。
ヘテロシクロアルキルアルキルは、炭素原子、通常は末端Ｃ原子に結合している水素原子が、ヘテロシクロアルキル基で置き換えられている非環式アルキル基に関する。
以下の例は、その範囲を限定することなく本発明を例示するものである。]
[0017] 中間体Ａ：
本明細書で出発材料として使用する置換５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾチアゾール−７−オンの合成については、より早期の出願に記載されている（ＷＯ２００６／０４０２８１、ＷＯ２００７／１１３２４５、およびＷＯ２００７／１１３２４６を参照されたい）。追加の出発材料は、その中に記載されている手順によって調製することができる。]
[0018] 一般手順Ａ１：酸塩化物からのジケトンの生成
モノケトンを無水ＴＨＦに加え（たとえば、９０ｍＬの溶媒に１０ｍｍｏｌ）、懸濁液を不活性雰囲気中で−７８℃に冷却する。反応温度が−６０℃未満に保たれるように、ＬｉＨＭＤＳ（３．４当量）を反応混合物にゆっくりと加える。加え終えた後、酸塩化物（１．２当量）の無水ＴＨＦ溶液（約２〜２．５Ｍ）をゆっくりと加える。反応混合物を、室温に温まるようにしながら終夜撹拌する。後処理のために、混合物を−２０℃に冷却し、希塩酸およびリン酸緩衝液（２２ｇのＮａＨ2ＰＯ4、８７ｇのＮａ2ＨＰＯ4、５３０ｍＬのＨ2Ｏ）で反応を失活させて、最終ｐＨを約６とする。酢酸エチルを加え、有機層を分離する。水相を酢酸エチルで３回抽出し、有機相を合わせてＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を蒸発させる。残存する固体をＴＢＭＥで処理し、溶媒を濾別する。生成物は、これ以上精製せずに使用することができる。]
[0019] 一般手順Ａ２：エステルからのジケトンの生成
モノケトン（１．０当量）をＤＭＳＯ（１Ｍ溶液）に溶解させ、ＮａＯｔＢｕまたはナトリウムｔｅｒｔ−ペントキシド（３．０当量）をゆっくりと加える。反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、エステル（１．１当量）をゆっくりと加える。加え終えた後、混合物を室温で４時間撹拌し、氷上に注ぎ、飽和塩化アンモニウム溶液で中和する。沈殿を濾別し、水で洗浄し、４０℃で終夜真空乾燥する。あるいは、反応が完了した後、溶媒を蒸発させ、粗生成物は、これ以上精製せずに次のステップに使用することができる。]
[0020] 一般手順Ａ３：活性エステルからのジケトンの生成
ａ）活性エステルの生成
カルボン酸（１．０当量）をＣＨ2Ｃｌ2に溶解させ、ＣＤＩ（１．０当量）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌する。真空中で溶媒を除去し、粗生成物をこれ以上精製せずに使用する。
ｂ）ジケトンの生成
ＬｉＨＭＤＳ（３当量）をＴＨＦに溶かした１Ｍ溶液をＴＨＦで希釈し、得られる溶液を不活性雰囲気中で−１０℃に冷却する。反応温度が−１０℃未満に保たれるように、モノケトン（１．０当量）を少量ずつ加える。−１０℃でもう１時間撹拌した後、活性エステル（２．０当量）のＴＨＦ溶液をゆっくりと加える。反応混合物を、室温に温まるようにしながら終夜撹拌する。反応をＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液で失活させ、水相をＣＨ2Ｃｌ2で２回抽出する。有機層を合わせてＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去する。生成物をＲＰ−クロマトグラフィーによって精製する。]
[0021] 一般手順Ａ４：ｏ−フルオロピリジンの芳香族求核置換
ｏ−フルオロピリジンおよび過剰のアミンをＥｔＯＨまたはｉＰｒＯＨ／ＴＨＦに溶解させ（０．１〜０．２Ｍ）、混合物をマイクロ波装置にて１００℃で３０〜６０分間加熱し、または別法として加熱せずに室温に置く（反応は通常、出発材料が全部反応してしまうまでＬＣ−ＭＳによってモニターする）。反応が完了した後、真空中で溶媒を除去し、生成物を、クロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いるＮＰまたはＡＣＮ／Ｈ2Ｏを用いるＲＰ）によって精製するか、またはこれ以上精製せずに使用する。]
[0022] Ａ−０１） Ｎ−［６−（６−フルオロ−ピリジン−３−カルボニル）−７−ヒドロキシ−４，５−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル］−アセトアミド



表題化合物は、２１．０ｇ（１００ｍｍｏｌ）のＮ−（７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−アセトアミド、および２０．２ｇ（１２０ｍｍｏｌ、純度９５％）の６−フルオロニコチン酸塩化物から出発して、一般手順Ａ１に従って合成する。収量：２７．０ｇ。]
[0023] Ａ−０２） Ｎ−［６−（６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−カルボニル）−７−ヒドロキシ−４，５−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル］−アセトアミド



表題化合物は、５００ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）のＡ−０１と、ジメチルアミンをＴＨＦに溶かした２Ｍ溶液５．０ｍＬ（１０ｍｍｏｌ）とから得る。反応は、ＥｔＯＨ中で、一般手順Ａ４に従って実施する。生成物は、ＮＰ−クロマトグラフィーによって精製する。収量２０５ｍｇ。]
[0024] Ａ−０３） Ｎ−［６−（６−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−ピリジン−３−カルボニル）−７−ヒドロキシ−４，５−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル］−アセトアミド



表題化合物は、１６０ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ、純度約８１％）のＡ−０１と、４１０μＬ（３．９０ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルアミンとから得る。反応は、ＥｔＯＨ中で、一般手順Ａ４に従って実施する。粗生成物をそれ以上精製せずに使用する。収量：１５７ｍｇ。]
[0025] Ａ−０４） Ｎ−［６−（６−シクロプロピルアミノ−ピリジン−３−カルボニル）−７−ヒドロキシ−４，５−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル］−アセトアミド



表題化合物は、１６０ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ、純度約８１％）のＡ−０１と、２７０μＬ（３．９０ｍｍｏｌ）のシクロプロピルアミンとから得る。反応は、一般手順Ａ４に従って、ＥｔＯＨ中で実施する。粗生成物をそれ以上精製せずに使用する。収量：１６８ｍｇ。]
[0026] Ａ−０５） Ｎ−［６−（６−アリルアミノ−ピリジン−３−カルボニル）−７−ヒドロキシ−４，５−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル］−アセトアミド



表題化合物は、１６０ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ、純度約８１％）のＡ−０１と、２９０μＬ（３．８７ｍｍｏｌ）のアリルアミンとから、一般手順Ａ４に従って得る。反応は、ＥｔＯＨ中で実施する。粗生成物をそれ以上精製せずに使用する。収量：１７７ｍｇ。]
[0027] Ａ−０６） Ｎ−［７−ヒドロキシ−６−（６−イソプロピルアミノ−ピリジン−３−カルボニル）−４，５−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル］−アセトアミド



表題化合物は、１６０ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ、純度約８１％）のＡ−０１と、３３５μＬ（３．８９ｍｍｏｌ）のイソプロピルアミンとから得る。反応は、ＥｔＯＨ中で、一般手順Ａ４に従って実施する。粗生成物をそれ以上精製せずに使用する。収量：１７９ｍｇ。]
[0028] Ａ−０７） Ｎ−［７−ヒドロキシ−６−（６−メチルアミノ−ピリジン−３−カルボニル）−４，５−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル］−アセトアミド



表題化合物は、２７．０ｇ（７２．９０ｍｍｏｌ、純度約９０％）のＡ−０１と、２７ｍＬ（３１９．７ｍｍｏｌ）のメチルアミン水溶液とから得る。反応は、ＴＨＦとｉＰｒＯＨの１：１混合物中で、一般手順Ａ４に従って実施する。後処理については、減圧下で大部分の溶媒を除去し、生成した沈殿を濾別し、少量のｉＰｒＯＨに加えて水で洗浄する。収量：１７．８ｇ。]
[0029] Ａ−０８） Ｎ−｛６−［６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−ピリジン−３−カルボニル］−７−ヒドロキシ−４，５−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル｝−アセトアミド（Ａ−０８）



表題化合物は、１．０ｇ（３．００ｍｍｏｌ）のＡ−０１と、１．５６ｍＬ（１４．１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンとから得る。反応は、ＴＨＦとｉＰｒＯＨの１：１混合物中で、一般手順Ａ４に従って実施する。後処理については、減圧下で溶媒を除去し、残渣を水に溶かし、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空中で溶媒を除去する。収量：１．４９ｇ。]
[0030] Ａ−０９） Ｎ−｛７−ヒドロキシ−６−［６−（２−メトキシ−エチルアミノ）−ピリジン−３−カルボニル］−４，５−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル｝−アセトアミド



表題化合物は、１．０ｇ（３．０ｍｍｏｌ）のＡ−０１と、１．２２ｍＬ（１４．１ｍｍｏｌ）の２−メトキシエチルアミンとから得る。反応は、ＴＨＦとｉＰｒＯＨの１：１混合物中で、一般手順Ａ４に従って実施する。後処理については、減圧下で溶媒を除去し、残渣を水で処理する。沈殿を濾別し、水で２回洗浄し、乾燥させる。収量：１．０３ｇ。]
[0031] Ａ−１０） Ｎ−［６−（６−エチルアミノ−ピリジン−３−カルボニル）−７−ヒドロキシ−４，５−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル］−アセトアミド



表題化合物は、２５．０ｇ（６７．５０ｍｍｏｌ、純度約９０％）のＡ−０１と、２５ｍＬ（３１４ｍｍｏｌ）のエチルアミン水溶液とから得る。反応は、ＴＨＦとｉＰｒＯＨの１：１混合物とから、一般手順Ａ４に従って実施する。後処理については、減圧下で大部分の溶媒を除去し、水を加え、生成した沈殿を濾別する。生成物をｉＰｒＯＨおよび水の両方で２回洗浄する。収量：２０．２ｇ。]
[0032] Ａ−１１） Ｎ−［６−（６−エチルアミノ−５−メチル−ピリジン−３−カルボニル）−７−ヒドロキシ−４，５−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル］−アセトアミド



表題化合物は、３．４６ｇ（９．９６ｍｍｏｌ）のＮ−［６−（６−フルオロ−５−メチル−ピリジン−３−カルボニル）−７−ヒドロキシ−４，５−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル］−アセトアミド（Ａ−０１と似たようにして生成）と、３．４６ｍＬ（４３．５ｍｍｏｌ）のエチルアミン水溶液とから得る。反応は、ＴＨＦとｉＰｒＯＨの１：１混合物中で、一般手順Ａ４に従って実施する。粗生成物をそれ以上精製せずに使用する。収率：２．１ｇ。]
[0033] Ａ−１２） Ｎ−［６−（６−クロロ−ピリジン−３−カルボニル）−７−ヒドロキシ−４，５−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル］−アセトアミド



表題化合物は、３．３４ｇ（１５．９ｍｍｏｌ）のＮ−（７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−アセトアミドと６．６０ｇ（３１．８ｍｍｏｌ）の（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−イミダゾール−１−イル−メタノンとを、一般手順Ａ３に従って反応させることにより得る。生成物は、ＲＰ−ＨＰＬＣ（勾配５〜７０％のＡＣＮ、２５分、６０ｍＬ／分）によって精製する。収量：５７０ｍｇ。]
[0034] Ａ−１３） Ｎ−［６−（５−フルオロ−ピリジン−３−カルボニル）−７−ヒドロキシ−４，５−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル］−アセトアミド



表題化合物は、５００ｍｇ（２．３８ｍｍｏｌ）のＮ−（７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−アセトアミドと９０９ｍｇ（４．７６ｍｍｏｌ）の（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−イミダゾール−１−イル−メタノンとを、一般手順Ａ３に従って反応させることにより得る。反応を４Ｎ ＨＣｌジオキサン溶液で失活させてから、リン酸緩衝液（ｐＨ６〜７）を加える。抽出後に得られた粗生成物を、それ以上精製せずに使用する。収量：８００ｍｇ。]
[0035] Ａ−１４） Ｎ−［７−ヒドロキシ−６−（５−メチル−ピリジン−３−カルボニル）−４，５−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル］−アセトアミド



表題化合物は、７８６ｍｇ（３．７４ｍｍｏｌ）のＮ−（７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−アセトアミドと１．４０ｇ（７．４８ｍｍｏｌ）の（５−メチル−ピリジン−３−イル）−イミダゾール−１−イル−メタノンとを、一般手順Ａ３に従って反応させる（−６０℃）ことにより得る。反応をＨＣｌエーテル溶液（ｐＨ３）で失活させた後、ＣＨ2Ｃｌ2およびリン酸緩衝液（２８．１ｇのＮａＨ2ＰＯ4・２Ｈ2Ｏ、１０６．８ｇのＮａＨＰＯ4・２Ｈ2Ｏ、５００ｍＬのＨ2Ｏ）を加える。生成物をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製する（勾配５〜８０％のＡＣＮ、４０分）。収量：４３９ｍｇ。]
[0036] Ａ−１５） Ｎ−［６−（６−エチル−ピリジン−３−カルボニル）−７−ヒドロキシ−４，５−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル］−アセトアミド



表題化合物は、２１．０ｇ（２１０ｍｍｏｌ）のＮ−（７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−アセトアミドと１９．０ｇ（１１５ｍｍｏｌ）の６−エチル−ニコチン酸エチルエステルとを、一般手順Ａ２に従って反応させることにより得る。収量：２６．４ｇ。]
[0037] Ａ−１６） Ｎ−［７−ヒドロキシ−６−（６−イソプロピル−ピリジン−３−カルボニル）−４，５−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル］−アセトアミド



表題化合物は、１．６７ｇ（７．９２ｍｍｏｌ）のＮ−（７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−アセトアミドと２．１３ｇ（１１．９ｍｍｏｌ）の６−イソプロピル−ニコチン酸エチルエステルとを、一般手順Ａ２に従って反応させることにより得る。収量：３．８２ｇ。]
[0038] Ａ−１７） Ｎ−［７−ヒドロキシ−６−（６−メトキシ−ピリジン−３−カルボニル）−４，５−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル］−アセトアミド



表題化合物は、３．３６ｇ（１６．０ｍｍｏｌ）のＮ−（７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−アセトアミドと６．５０ｇ（３２．０ｍｍｏｌ）の（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−イミダゾール−１−イル−メタノンとを、一般手順Ａ３に従って反応させることにより得る。反応を飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液で失活させてから、抽出にかける。生成物をＲＰ−クロマトグラフィー（勾配：５〜７０％のＡＣＮ、２５分、６０ｍＬ／分）によって精製する。収量：８６０ｍｇ。]
[0039] Ａ−１８） Ｎ−［６−（５，６−ジメチル−ピリジン−３−カルボニル）−７−ヒドロキシ−４，５−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル］−アセトアミド



表題化合物は、５．００ｇ（２３．８ｍｍｏｌ）のＮ−（７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−アセトアミドと４．７１ｇ（２８．５ｍｍｏｌ）の５，６−ジメチルニコチン酸メチルエステルとを、一般手順Ａ２に従って反応させることにより得る。生成物は、ＮＰ−ＨＰＬＣ（勾配ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９９：１〜８０：２０、２０分、６０ｍＬ／分）によって精製する。収量：９１７ｍｇ。]
[0040] Ａ−１９） Ｎ−［７−ヒドロキシ−６−（キノリン−３−カルボニル）−４，５−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル］−アセトアミド



表題化合物は、１．６７ｇ（７．９５ｍｍｏｌ）のＮ−（７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−アセトアミドと２．６６ｇ（２３．９ｍｍｏｌ）のイミダゾール−１−イル−キノリン−３−イル−メタノンとを、一般手順Ａ３に従って反応させることにより得る。反応の間に沈殿を生成させ、失活させずに濾別し、ＴＨＦで洗浄し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液とＣＨ2Ｃｌ2の混合物に溶解させる。水相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、有機相を合わせてＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去する。残存する固体をジエチルエーテルで処理し、濾別し、乾燥させる。収量：１．１２ｇ。]
[0041] Ａ−２０） Ｎ−［６−（６−シアノ−ピリジン−３−カルボニル）−７−ヒドロキシ−４，５−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル］−アセトアミド



表題化合物は、１．９１ｇ（９．０８ｍｍｏｌ）のＮ−（７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−アセトアミドと２．７０ｇ（１３．６ｍｍｏｌ）の（６−シアノ−ピリジン−３−イル）−イミダゾール−１−イル−メタノンとを、一般手順Ａ３に従って反応させることにより得る。飽和ＮａＨＣＯ3溶液を加えて反応を失活させる。水相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、有機相を合わせてＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去する。生成物をＲＰ−ＨＰＬＣ（勾配５〜８０％のＡＣＮ、３０分、６０ｍＬ／分）によって精製する。収量：１４９ｍｇ。]
[0042] Ａ−２３） Ｎ−［７−ヒドロキシ−６−（６−メチル−ピリジン−３−カルボニル）−４，５−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル］−アセトアミド



表題化合物は、３．８２ｇ（１８．２ｍｍｏｌ）のＮ−（７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−アセトアミドと６．８０ｇ（３６．３ｍｍｏｌ）の（６−メチル−ピリド−３−イル）−イミダゾール−１−イル−メタノンとを、一般手順Ａ３に従って反応させることにより得る。飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液を加えて反応を失活させる。水相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、有機相を合わせてＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去する。生成物をＲＰ−ＨＰＬＣ（勾配５〜７０％のＡＣＮ、２５分、６０ｍＬ／分）によって精製する。収量：４．６８ｇ。]
[0043] Ａ−２４） ［７−ヒドロキシ−６−（６−メチル−ピリジン−３−カルボニル）−４，５−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル］−カルバミン酸メチルエステル



表題化合物は、１２．７ｇ（５６．３ｍｍｏｌ）の（７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−カルバミン酸メチルエステルと１３．７ｇ（７３．２ｍｍｏｌ）の（６−メチル−ピリド−３−イル）−イミダゾール−１−イル−メタノンとを、一般手順Ａ３に従って反応させることにより得る。反応の間に沈殿する生成物を濾別し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液と酢酸エチルとに分配する。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去する。粗生成物をジエチルエーテルで処理し、濾過し、乾燥させる。収量：１３．３ｇ。]
[0044] Ａ−２５） Ｎ−［７−ヒドロキシ−６−（６−メチル−ピリジン−３−カルボニル）−４，５−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル］−プロピオンアミド



表題化合物は、４．１０ｇ（１８．３ｍｍｏｌ）のＮ−（７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−プロピオンアミドと６．７９ｇ（３６．０ｍｍｏｌ）の（６−メチル−ピリド−３−イル）−イミダゾール−１−イル−メタノンとを、一般手順Ａ３に従って反応させることにより得る。付加し終えた後、濃色の粘着性のゴム質が生成した。ＴＨＦをデカントし、ガム質をＮａＨＣＯ3の飽和溶液水溶液に溶解させる。混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、有機相を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空中で濃縮する。残渣をジエチルエーテルおよびＡＣＮで摩砕する。収量：１．５０ｇ。]
[0045] Ａ−２６） （２−クロロ−７−ヒドロキシ−４，５−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−６−イル）−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−メタノン



表題化合物は、２．１０ｇ（１１．２ｍｍｏｌ）の２−クロロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾチアゾール−７−オンと１．８３ｇ（１１．４ｍｍｏｌ）の６−フルオロニコチン酸塩化物とから、一般手順Ａ１に従って得る。粗生成物をＤＭＳＯに溶かし、水およびＡＣＮを加える。沈殿が生成し、濾別し、水で洗浄する。収量：１．２０ｇ。]
[0046] Ａ−２７） （２−アミノ−７−ヒドロキシ−４，５−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−６−イル）−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−メタノン



２．５０ｇのＡ−２３を２０ｍＬのジオキサンに溶かした溶液に、１５ｍＬの４Ｍ ＨＣｌジオキサン溶液を加える。混合物を８０℃で２．５時間撹拌する。減圧下で溶媒を除去し、粗生成物をそれ以上精製せずに使用する。]
[0047] Ａ−２８） ［７−ヒドロキシ−６−（６−メチルアミノ−ピリジン−３−カルボニル）−４，５−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル］−カルバミン酸メチルエステル



表題化合物は、２．７０ｇ（７．７３ｍｍｏｌ）の［７−ヒドロキシ−６−（６−フルオロ−ピリジン−３−カルボニル）−４，５−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル］−カルバミン酸メチルエステル（Ａ−０１と似たようにして生成したもの）と、２．７ｍＬ（３２．０ｍｍｏｌ）のメチルアミン水溶液とから得る。反応は、ＴＨＦとｉＰｒＯＨの１：１混合物中で、一般手順Ａ４に従って実施する。後処理については、減圧下で溶媒を除去し、沈殿を濾過し、ｉＰｒＯＨで洗浄する。収量：２．３１ｇ。]
[0048] Ａ−２９） （２−シクロプロピルアミノ−７−ヒドロキシ−４，５−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−６−イル）−（６−メチルアミノ−ピリジン−３−イル）−メタノン



２００ｍｇ（０．６４ｍｍｏｌ）のＡ−２６のＴＨＦ溶液を０℃に冷却する。メチルアミンのＴＨＦ溶液（１．６ｍＬ、２Ｍ）を加え、混合物を０℃で２時間、室温で２時間撹拌する。引き続いて、５０μＬ（０．７２ｍｍｏｌ）のシクロプロピルアミンを加え、混合物を室温で１８時間撹拌する。減圧下で溶媒を除去する。粗生成物をこれ以上精製せずに次のステップに使用する。]
[0049] Ａ−３０） （７−ヒドロキシ−２−メチルアミノ−４，５−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−６−イル）−（６−メチルアミノ−ピリジン−３−イル）−メタノン



表題化合物は、１００ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）のＡ−２６、１６０μＬの２ＭメチルアミンＴＨＦ溶液、および８００μＬ（１．６０ｍｍｏｌ）の２ＭエチルアミンＴＨＦ溶液から、概ねＡ−２９のように得る。生成物は、ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製する。収量：３３ｍｇ。]
[0050] Ａ−３１）アゼチジン−１−カルボン酸［７−ヒドロキシ−６−（６−メチル−ピリジン−３−カルボニル）−４，５−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル］−アミド



２．０ｇ（５．３３ｍｍｏｌ）（７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−チオカルバミン酸Ｓ−エチルエステル（Ａ−３２と似たようにして生成したもの）を２０ｍＬのｉＰｒＯＨに懸濁させた懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（２．７４ｍＬ、１６．０ｍｍｏｌ）およびアゼチジン（５４０μＬ、８．０ｍｍｏｌ）を加える。混合物をマイクロ波装置にて９０℃で３０分間、１１０℃で３０分間加熱する。真空中で溶媒を除去した後、生成物をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製する。収量：８３１ｍｇ。]
[0051] Ａ−３２） ［６−（６−フルオロ−ピリジン−３−カルボニル）−７−ヒドロキシ−４，５−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル］−チオカルバミン酸Ｓ−エチルエステル



表題化合物は、１２．０ｇ（４６．８ｍｍｏｌ）の（７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−チオカルバミン酸Ｓ−エチルエステルと８．２２ｇ（５１．１ｍｍｏｌ）の６−フルオロ−ニコチン酸塩化物とから、一般手順Ａ１に従って得る。反応を、２５ｍＬの２Ｍ塩酸および１００ｍＬのリン酸緩衝液（ｐＨ６）で失活させる。抽出後に得られた粗生成物をＴＢＭＥで処理する。収量：１８．５ｇ。]
[0052] Ａ−３３） ［７−ヒドロキシ−６−（６−メチルアミノ−ピリジン−３−カルボニル）−４，５−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル］−チオカルバミン酸Ｓ−エチルエステル



表題化合物は、１．５０ｇ（３．９５ｍｍｏｌ）のＡ−３２と、１．５０ｍＬ（１９．８ｍｍｏｌ）のメチルアミン水溶液とから、一般手順Ａ４に従って得る。反応は、ＴＨＦ／ｉＰｒＯＨ中で実施する。真空中で溶媒を除去した後、残存する固体をＴＢＭＥで処理する。収量１．４７ｇ。]
[0053] Ａ−３４） ［７−ヒドロキシ−６−（６−エチルアミノ−ピリジン−３−カルボニル）−４，５−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル］−チオカルバミン酸Ｓ−エチルエステル



表題化合物は、１８．５ｇ（４８．８ｍｍｏｌ）のＡ−３２と、２０．０ｍＬ（２４７ｍｍｏｌ）のエチルアミン水溶液とから、一般手順Ａ４に従って得る。反応は、ＴＨＦ／ｉＰｒＯＨ中にて室温で実施する。収量：１９．８ｇ。]
[0054] Ａ−３５） ［７−ヒドロキシ−６−（６−メチル−ピリジン−３−カルボニル）−４，５−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル］−カルバミン酸エチルエステル



ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、４８ｍＬ）を７５ｍＬの無水ＴＨＦに混ぜた混合物に、アルゴン雰囲気中にて３．９０ｇ（１６．２ｍｍｏｌ）の（７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−カルバミン酸エチルエステルを−１５℃で少量ずつ加える。混合物を０．５時間撹拌し、次いで予め調製したイミダゾール−１−イル−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−メタノンの溶液を滴下する。全部加えた後、濃色の粘着性のゴム質が生成した。ＴＨＦをデカントして除去し、ゴム質を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液に溶解させる。混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、有機相を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空中で濃縮する。残渣をＡＣＮで摩砕し、４０℃で真空乾燥する。収量：４．４５ｇ。]
[0055] Ａ−３６）エチル−｛５−［７−ヒドロキシ−２−（３−メトキシ−プロピオニルアミノ）−４，５−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−６−カルボニル］−ピリジン−２−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル



Ａ−３６ａ） ６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エチル−アミノ）−ニコチン酸



６−クロロ−ニコチン酸メチルエステル（６０ｇ、０．３５ｍｏｌ）を５００ｍＬの２ＭエチルアミンＴＨＦ溶液に溶かし、封管中にて１００℃で１６時間撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で溶媒を除去する。残渣を氷上に注ぎ、１５分間撹拌する。沈殿を濾別し、水で洗浄し、真空中で乾燥させる。乾燥した６−エチルアミノニコチン酸メチルエステル（３０ｇ、０．１７ｍｏｌ）を１５０ｍＬのＤＣＭに溶解させ、トリエチルアミン（２９ｍＬ、０．２０ｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４．０ｇ、３３ｍｍｏｌ）、およびＢＯＣ無水物（１００ｍＬ、０．４２ｍｏｌ）を０℃で順次加える。反応混合物を室温まで温め、１６時間撹拌する。反応混合物に１００ｍＬの１０％クエン酸水溶液を加え、反応混合物を１０分間撹拌する。有機相を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮する。収量：６０ｇ。]
[0056] 未精製の６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エチル−アミノ）−ニコチン酸メチルエステルを１００ｍＬのジオキサンに溶かし、水酸化リチウム一水和物（１３．５ｇ、０．３２ｍｏｌ）を１００ｍＬの水に溶かした溶液を加え、反応混合物を室温で４時間撹拌する。減圧下で反応混合物からジオキサンを除去し、水を加え、反応混合物を１０％クエン酸水溶液でｐＨ６に酸性化する。生成した沈殿を濾別し、真空中で乾燥させる。収量：３６ｇ。1H NMR(DMSO-d6): δ 13.2 (s, 1H), 8.8 (s, 1H), 8.2 (d, 1H), 7.8 (d, 1H), 4.0 (四重線, 2H), 1.5 (s, 9H), 1.2 (t, 3H).]
[0057] Ａ−３６ｂ） （５−クロロカルボニル−ピリジン−２−イル）−エチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル



Ａ−３６ａ（６．４０ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）を１５０ｍＬのＤＣＥに溶かし、１−クロロ−Ｎ，Ｎ−２−トリメチルプロペニル−アミン（６．４２ｍＬ、４８．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を精製せずに次のステップで使用する。]
[0058] Ａ−３６ｃ） ３−メトキシ−Ｎ−（７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−プロピオンアミド



２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾチアゾール−７−オン（３．０ｇ、１８ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（５．３ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのアセトニトリルに混ぜた混合物に、１−イミダゾール−１−イル−３−メトキシ−プロパン−１−オン（６．９ｇ、４５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液を加える。反応混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮する。残渣を水中に注ぎ、６ＭＨＣｌ水溶液でｐＨ５に酸性化し、生成物を酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせてＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮する。収量：３．８ｇ。生成物は、精製せずに次のステップで使用する。
Ａ−３６を、３．８ｇ（１５ｍｍｏｌ）のＡ−３６ｃと６．８ｇ（２４ｍｍｏｌ）のＡ−３６ｂとから出発して、一般手順Ａ１に従って合成する。収量：１．２３ｇ。]
[0059] Ａ−３７） ４−ジメチルアミノ−Ｎ−［６−（６−エチルアミノ−ピリジン−３−カルボニル）−７−ヒドロキシ−４，５−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル］−ブチルアミド



Ａ−３７ａ） （２−アミノ−７−ヒドロキシ−４，５−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−６−イル）−（６−エチルアミノ−ピリジン−３−イル）−メタノン



４．０ｇ（１１ｍｍｏｌ）のＡ−１０を１２ｍＬのジオキサンに混ぜた混合物に、８．８ｍＬの濃ＨＣｌを加え、反応混合物を９５℃で２時間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をメタノールで摩砕し、４０℃で真空乾燥する。収量：３．７ｇ。]
[0060] ３．７ｇ（１１ｍｍｏｌ）のＡ−３７ａを４５ｍＬのアセトニトリルに混ぜた混合物に、３．５ｍＬ（２３ｍｍｏｌ）のＤＢＵを加え、反応混合物を室温で１０分間撹拌する。次いで、５．３ｇ（２９ｍｍｏｌ）の４−ジメチルアミノ−１−イミダゾール−１−イル−ブタン−１−オンのアセトニトリル溶液を加え、反応混合物を１００℃で２時間、６０℃で終夜撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、生成物を、ＨＰＬＣ（Ｃ−１８、２〜７０％のアセトニトリル水溶液）によって精製する。収量：２．９ｇ。]
[0061] Ａ−３８） Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［５−（２−アセチルアミノ−７−ヒドロキシ−４，５−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−６−カルボニル）−ピリジン−２−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル



Ａ−３８ａ） ６−［Ｎ，Ｎ−ジ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］−ニコチン酸



６−アミノ−ニコチン酸メチルエステル（１３．７ｇ、９０．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１２．５ｍＬ、９０．０ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（３．３０ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）を２００ｍＬのＤＣＭに溶かし、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４１．３ｇ、１８９ｍｍｏｌ）を４０ｍＬのＤＣＭに溶かした溶液を滴下する。反応混合物を室温で終夜撹拌する。５％ＫＨＳＯ4水溶液を加え、反応混合物をＤＣＭで抽出する。有機相を合わせて５０％飽和ＫＨＣＯ3水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮する。収量：３４．９ｇ。]
[0062] この残渣の１７．３ｇを、１５０ｍＬのＭｅＯＨと３００ｍＬの水の混合物に溶かし、水酸化リチウム（２．３３ｇ、９７．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌する。反応混合物を酢酸でｐＨ４に酸性化し、生成した沈殿を濾別し、水で洗浄し、真空中で乾燥させる。収量：１１．８ｇ。1H NMR(DMSO-d6): δ 9.0 (s, 1H), 8.2 (d, 1H), 7.2 (d, 2H), 1.4 (s, 18H).]
[0063] Ａ−３８ｂ） Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（５−クロロカルボニル−ピリジン−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル



Ａ−３８ａ（５．００ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）をトルエンとの共沸蒸留によって乾燥させ、次いで２０ｍＬの無水ＴＨＦに溶かし、０℃に冷却する。１−クロロ−Ｎ，Ｎ−２−トリメチルプロペニル−アミン（３．９５ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を室温で３時間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を精製せずに次のステップで使用する。
Ａ−３８を、８．０ｇ（３８ｍｍｏｌ）のＮ−（７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−アセトアミドと２１．７ｇ（６１ｍｍｏｌ）のＡ−３８ｂとから出発して、一般手順Ａ１に従って合成する。収量：１０．９ｇ。]
[0064] Ａ−３９） Ｎ−［６−（６−エチルアミノ−ピリジン−３−カルボニル）−７−ヒドロキシ−４，５−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル］−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−プロピオンアミド



例Ａ−３９は、０．３０ｇ（０．９５ｍｍｏｌ）のＡ−３７ａ、０．２１ｍＬ（１．４ｍｍｏｌ）のＤＢＵ、および０．４８ｇ（２．４ｍｍｏｌ）の１−イミダゾール−１−イル−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−プロパン−１−オンから出発して、例Ａ−３７と似たようにして調製する。収量：６６ｍｇ。]
[0065] Ａ−４０） ｛［６−（６−エチルアミノ−ピリジン−３−カルボニル）−７−ヒドロキシ−４，５−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル］−メチル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル



例Ａ−４０は、０．３０ｇ（０．９５ｍｍｏｌ）のＡ−３７ａ、０．２１ｍＬ（１．４ｍｍｏｌ）のＤＢＵ、および０．５７ｇ（２．４ｍｍｏｌ）の（２−イミダゾール−１−イル−２−オキソ−エチル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから出発して、例Ａ−３７と似たようにして調製する。収量：０．１６ｇ。]
[0066] Ａ−４１） ｛［６−（６−エチルアミノ−ピリジン−３−カルボニル）−７−ヒドロキシ−４，５−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル］−メチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル



例Ａ−４１は、０．３０ｇ（０．９５ｍｍｏｌ）のＡ−３７ａ、０．２１ｍＬ（１．４ｍｍｏｌ）のＤＢＵ、および０．５３ｇ（２．４ｍｍｏｌ）の（２−イミダゾール−１−イル−２−オキソ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから出発して、例Ａ−３７と似たようにして調製する。収量：０．１９ｇ。]
[0067] Ａ−４２） ２−ジメチルアミノ−Ｎ−［６−（６−エチルアミノ−ピリジン−３−カルボニル）−７−ヒドロキシ−４，５−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル］−アセトアミド



例Ａ−４２は、０．３０ｇ（０．９５ｍｍｏｌ）のＡ−３７ａ、０．２１ｍＬ（１．４ｍｍｏｌ）のＤＢＵ、および０．３６ｇ（２．４ｍｍｏｌ）の２−ジメチルアミノ−１−イミダゾール−１−イル−エタノンから出発して、例Ａ−３７と似たようにして調製する。収量：０．２０ｇ。]
[0068] Ａ−４３） ［７−ヒドロキシ−６−（６−メチル−ピリジン−３−カルボニル）−４，５−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル］−カルバミン酸３−メトキシ−プロピルエステル



０．３０ｇ（１．０ｍｍｏｌ）のＡ−２７、０．４２ｇ（２．６ｍｍｏｌ）のＣＤＩ、および０．３１ｍＬ（２．１ｍｍｏｌ）のＤＢＵからなる混合物を１００℃で８時間撹拌する。次いで、０．５０ｍＬ（５．２ｍｍｏｌ）の３−メトキシ−１−プロパノールを加え、反応混合物を１００℃で終夜撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、生成物をＨＰＬＣ（Ｃ−１８、５〜８０％のアセトニトリル水溶液）によって精製する。収量：８７ｍｇ。]
[0069] Ａ−４４） ［７−ヒドロキシ−６−（６−メチル−ピリジン−３−カルボニル）−４，５−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル］−カルバミン酸テトラヒドロ−フラン−２−イルメチルエステル



例Ａ−４４は、０．３０ｇ（１．０ｍｍｏｌ）のＡ−２７、０．４２ｇ（２．６ｍｍｏｌ）のＣＤＩ、０．３１ｍＬ（２．１ｍｍｏｌ）のＤＢＵ、および０．５０ｍＬ（５．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフルフリルアルコールから出発して、例Ａ−４３と似たようにして調製する。収量：０．１４ｇ。]
[0070] Ａ−４５） ［７−ヒドロキシ−６−（６−メチル−ピリジン−３−カルボニル）−４，５−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル］−カルバミン酸テトラヒドロ−フラン−３−イルメチルエステル



例Ａ−４５は、０．３０ｇ（１．０ｍｍｏｌ）のＡ−２７、０．４２ｇ（２．６ｍｍｏｌ）のＣＤＩ、０．３１ｍＬ（２．１ｍｍｏｌ）のＤＢＵ、および０．５０ｍＬ（５．２ｍｍｏｌ）の（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−メタノールから出発して、例Ａ−４３と似たようにして調製する。収量：８３ｍｇ。]
[0071] Ａ−４６） Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−｛５−［２−（３，３−ジメチル−ウレイド）−７−ヒドロキシ−４，５−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−６−カルボニル］−ピリジン−２−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル



Ａ−４６ａ） １，１−ジメチル−３−（７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−尿素



２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾチアゾール−７−オン（１０ｇ、５９ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（１８ｍＬ、０．１２ｍｏｌ）、およびＣＤＩ（２４ｇ、０．１５ｍｏｌ）を４００ｍＬのアセトニトリルに混ぜた混合物を、１００℃で５時間撹拌する。次いで、ジメチルアミン（１５０ｍＬ、２Ｍ ＴＨＦ溶液）を加え、反応混合物を１００℃で終夜撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水中に注ぐ。混合物を６ＭＨＣｌ水溶液でｐＨ５に酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせてＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をジエチルエーテルで摩砕する。収量：９．１ｇ。]
[0072] 例Ａ−４６を、０．２０ｇ（２．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＡ−４６ａと６．０ｇ（１７ｍｍｏｌ）のＡ−３８ｂとから出発して、一般手順Ａ１に従って合成する。収量：２．５ｇ。]
[0073] Ａ−４７） Ｎ−［６−（６−アミノ−ピリジン−３−カルボニル）−７−ヒドロキシ−４，５−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル］−４−ジメチルアミノ−ブチルアミド



Ａ−４７ａ） （２−アミノ−７−ヒドロキシ−４，５−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−６−イル）−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−メタノン



Ａ−４７ａは、４．０ｇ（７．６ｍｍｏｌ）のＡ−３８から出発して、例Ａ−３７ａと似たようにして調製する。収量：２．７ｇ。
例Ａ−４７を、２．０ｇ（６．９ｍｍｏｌ）のＡ−４７ａ、２．１ｍＬ（１４ｍｍｏｌ）のＤＢＵ、および３．１ｇ（１７ｍｍｏｌ）の４−ジメチルアミノ−１−イミダゾール−１−イル−ブタン−１−オンから出発して、例Ａ−３７と似たようにして調製する。収量：１．９ｇ。]
[0074] Ａ−４８） １−［６−（６−エチルアミノ−ピリジン−３−カルボニル）−７−ヒドロキシ−４，５−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル］−３−メチル−尿素



５．００ｇ（１２．４ｍｍｏｌ）のＡ−３４を３０ｍＬの２Ｍメチルアミンメタノール溶液に溶かした溶液を、１００℃で２０分間加熱する。減圧下で溶媒を除去し、粗反応生成物をそれ以上精製せずに次のステップで使用する。]
[0075] Ａ−４９） １−［６−（６−エチルアミノ−ピリジン−３−カルボニル）−７−ヒドロキシ−４，５−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル］−尿素



０．９０ｇ（２．２ｍｍｏｌ）のＡ−３４を５．５ｍＬの２Ｍアンモニアメタノール溶液に溶かした溶液を、１００℃で３０分間加熱する。減圧下で溶媒を除去し、粗反応生成物をそれ以上精製せずに次のステップで使用する。]
[0076] Ａ−５０） １−［６−（６−エチルアミノ−ピリジン−３−カルボニル）−７−ヒドロキシ−４，５−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル］−３−エチル−尿素



４５０ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）のＡ−３４を２．８ｍＬの２ＭエチルアミンＴＨＦ溶液に溶かした溶液を、１２０℃で２０分間加熱する。減圧下で溶媒を除去し、粗反応生成物をそれ以上精製せずに次のステップで使用する。]
[0077] Ａ−５１） １−（２−ジメチルアミノ−エチル）−３−［６−（６−エチルアミノ−ピリジン−３−カルボニル）−７−ヒドロキシ−４，５−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル］−尿素



４００ｍｇ（０．９９ｍｍｏｌ）のＡ−３４および５４５μＬ（４．９４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチル−エチレンジアミンを２ｍＬのＴＨＦに溶かした溶液を、１２０℃で２０分間加熱する。減圧下で溶媒を除去し、粗反応生成物をそれ以上精製せずに次のステップで使用する。]
[0078] Ａ−５２） １−［６−（６−エチルアミノ−ピリジン−３−カルボニル）−７−ヒドロキシ−４，５−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル］−３−（２−メトキシ−エチル）−尿素



３００ｍｇ（０．７４ｍｍｏｌ）のＡ−３４および３２２μｌ（３．７１ｍｍｏｌ）の２−メトキシ−エチルアミンを３ｍＬのＴＨＦに溶かした溶液を、１２０℃で２０分間加熱する。減圧下で溶媒を除去し、粗反応生成物をそれ以上精製せずに次のステップで使用する。]
[0079] Ａ−５３） １−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−［６−（６−エチルアミノ−ピリジン−３−カルボニル）−７−ヒドロキシ−４，５−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル］−尿素



３００ｍｇ（０．７４ｍｍｏｌ）のＡ−３４および４６７Ｌ（３．７１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロペンジアミンを３ｍＬのＴＨＦに溶かした溶液を、１２０℃で２０分間加熱する。減圧下で溶媒を除去し、粗反応生成物をそれ以上精製せずに次のステップで使用する。]
[0080] Ａ−５４） １−［６−（６−エチルアミノ−ピリジン−３−カルボニル）−７−ヒドロキシ−４，５−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル］−３−（３−メトキシ−プロピル）−尿素



３００ｍｇ（０．７４ｍｍｏｌ）のＡ−３４および３７８μＬ（３．７１ｍｍｏｌ）の３−メトキシ−プロピルアミンを３ｍＬのＴＨＦに溶かした溶液を、１２０℃で２０分間加熱する。減圧下で溶媒を除去し、粗反応生成物をそれ以上精製せずに次のステップで使用する。]
[0081] Ａ−５５） １−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−［７−ヒドロキシ−６−（６−メチル−ピリジン−３−カルボニル）−４，５−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル］−尿素



２．０ｇ（６．９６ｍｍｏｌ）のＡ−２７および２．２６ｇ（１３．９ｍｍｏｌ）のＣＤＩを７ｍＬのアセトニトリルに懸濁させた懸濁液に、１．０ｍＬ（６．５２ｍｍｏｌ）のＤＢＵを加える。反応混合物をマイクロ波装置にて９０℃で１０分間加熱する。１．５６ｇ（１５．３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミンを加え、反応混合物をマイクロ波装置にて１２０℃で１０分間加熱する。ＤＣＭおよび水を加え、混合物を濃ＨＣｌ溶液でｐＨ１に調製する。相が分離した後、水相をＤＣＭで５回洗浄する。水相を蒸発させ、残渣をＤＭＳＯに溶かす。分取ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製を行う。溶媒を除去した後、３５０ｍｇ（０．８４ｍｍｏｌ）の所望の化合物を得る。]
[0082] 中間体Ｂ（ヒドラジン）
Ｂ−０１） ３−クロロ−４−ヒドラジノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド塩酸塩]
[0083] Ｂ−０１ａ）３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド



３−クロロ−４−フルオロ安息香酸（２０．０ｇ、１１５ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのＴＨＦに混ぜた混合物に、カルボニルジイミダゾール（２０．０ｇ、１２６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で０．５時間撹拌する。次いで、ジメチルアミン（１Ｍ ＴＨＦ溶液、１７１ｍＬ）を加え、反応混合物をもう０．５時間撹拌する。反応混合物を真空中で濃縮し、ＤＣＭに溶解し直し、飽和炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、真空中で濃縮する。収量：２０．０ｇ。]
[0084] Ｂ−０１ａ（２０．０ｇ、９９．３ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのジオキサンに混ぜた混合物に、ヒドラジン水和物（１５０ｍＬ、４．９６ｍｏｌ）を加え、反応混合物を還流温度で１６時間撹拌する。反応混合物を真空中で濃縮し、ＤＣＭを加え、反応混合物を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮する。残渣をジオキサンに溶解させ、０℃に冷却し、塩酸（４Ｍジオキサン溶液、２５ｍＬ）を加える。反応混合物を１時間撹拌し、次いで真空中で濃縮する。残渣をジエチルエーテルで摩砕する。収量：２１ｇ。]
[0085] Ｂ−０２） ４−ヒドラジノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド]
[0086] Ｂ−０２ａ） ４−ニトロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド



塩化４−ニトロベンゾイル（７．２０ｇ、３８．８ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン塩酸塩（３．２０ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのＤＣＭに混ぜた混合物に、トリエチルアミン（１４．０ｍＬ、９９．６ｍｍｏｌ）を０℃で加える。冷却浴を取り外し、反応混合物を室温で終夜撹拌する。次いで、３００ｍＬのＤＣＭを加え、反応混合物を５０％飽和塩化アンモニウム水溶液、水、５０％飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および０．１ＭＮａＯＨ水溶液で洗浄する。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空中で濃縮する。収量：５．３７ｇ。]
[0087] Ｂ−０２ｂ） ４−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド



Ｂ−０２ａ（２．０ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を１２０ｍＬのＭｅＯＨに溶解させ、１０％パラジウム担持炭（２００ｍｇ）を加える。反応混合物を４バールの水素雰囲気中で２時間撹拌する。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮する。収量：１．６９ｇ。
Ｂ−０２ｂ（１．６８ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を３０ｍＬの濃塩酸に混ぜた−１０℃の混合物に、亜硝酸ナトリウム（７５５ｍｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を７ｍＬの水に溶かした溶液を加える。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで−５℃で塩化スズ（ＩＩ）二水和物（ｄｅｈｙｄｒａｔｅ）（４．８１ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの濃ＨＣｌに溶かした溶液を加える。冷却浴を取り外し、反応混合物を室温で１時間撹拌する。反応混合物を８Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせてＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空中で濃縮する。残渣をジエチルエーテルに溶かし、沈殿がもう生成しなくなるまで２Ｍ ＨＣｌジエチルエーテル溶液を加える。沈殿を濾別し、４０℃で真空乾燥する。収量：２１３ｍｇ。]
[0088] Ｂ−０３） ［３−フルオロ−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−ヒドラジン塩酸塩]
[0089] Ｂ−０３ａ） ４−［２−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェノキシ）−エチル］−モルホリン



４−ブロモ−２−フルオロフェノール（１６．７ｇ、８７．４ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのＤＭＦに溶解させる。Ｎ−（２−クロロ−エチル）モルホリン塩酸塩（１８．５ｇ、９９．４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２８．０ｇ、２０３ｍｍｏｌ）、およびヨウ化カリウム（１００ｍｇ、０．６０２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６５℃で３時間撹拌する。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせて水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮する。収量：２７．７ｇ。]
[0090] Ｂ−０３ｂ） Ｎ−ベンズヒドリリデン−Ｎ’−［３−フルオロ−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−ヒドラジン]
[0091] Ｂ−０３ａ（２７．７ｇ、９１．１ｍｍｏｌ）を３００ｍＬのトルエンに溶解させ、脱気し、アルゴン雰囲気中にて、ベンゾフェノンヒドラゾン（１８．８ｇ、９５．８ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１３．１ｇ、１３６ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（２．０ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）、および酢酸パラジウム（ＩＩ）（４００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）からなる混合物に滴下する。反応混合物を１００℃に温め、２時間撹拌する。活性炭を加え、反応混合物をセライトで濾過する。濾液を真空中で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１０％のＭｅＯＨ ＤＣＭ溶液）によって精製した後、ＭｅＯＨで摩砕する。収量：２７．６ｇ。
Ｂ−０３ｂ（２７．６ｇ、６５．７ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのｎ−プロパノールに溶解させ、５０ｍＬの濃塩酸を加える。反応混合物を１２０℃で３時間撹拌し、次いで真空中で濃縮する。残渣を新たなｎ−プロパノールに溶かし、真空中で再び濃縮し、ＤＣＭで摩砕し、真空中で乾燥させる。収量：１７．３ｇ。]
[0092] Ｂ−０４） ［１−（４−ヒドラジノ−フェニル）−シクロプロピル］−ジメチル−アミン



この化合物は、ＷＯ２００７／１１３２４６に従って調製する。]
[0093] Ｂ−０５） ２−フルオロ−４−ヒドラジノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド]
[0094] Ｂ−０５ａ）塩化２−フルオロ−４−ニトロ−ベンゾイル



２−フルオロ−４−ニトロ安息香酸（５．０ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）を７０ｍＬのＤＣＭに溶かした溶液に、塩化チオニル（１２．１ｍＬ、１６２ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を５０℃で１．５時間、室温で終夜撹拌する。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を新たなＤＣＭに溶かし、真空中で再び濃縮する。収量：５．１２ｇ。]
[0095] Ｂ−０５ｂ） ２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ニトロ−ベンズアミド



Ｂ−０５ａ（５．１２ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）を６０ｍＬのＴＨＦに溶解させ、０℃に冷却する。ＤＩＰＥＡ（５．１７ｍｌ、３０．２ｍｍｏｌ）を加えた後、２ＭメチルアミンＴＨＦ溶液（１２．６ｍＬ、２５．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌する。次いで、２０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮する。収量：１．９４ｇ。]
[0096] Ｂ−０５ｃ） ４−アミノ−２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド



Ｂ−０５ｂ（１．９４ｇ、９．１３ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ担持炭（１９４ｍｇ）を５０ｍＬのＭｅＯＨに混ぜた混合物を、５バールの水素雰囲気中にて室温で終夜撹拌する。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮する。収量：１．４０ｇ。]
[0097] Ｂ−０５ｃ（１．４０ｇ、７．６８ｍｍｏｌ）を２０ｍＬの濃ＨＣｌに溶解させ、−１０℃に冷却する。亜硝酸ナトリウム（１．３６ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの水に溶かした溶液をゆっくりと加え、反応混合物を４時間撹拌する。塩化スズ（ＩＩ）二水和物（６．９４ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの濃ＨＣｌに溶かした溶液を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌する。反応混合物を０℃に冷却し、１０ＭＮａＯＨ水溶液で塩基性化し、クロロホルムで抽出する。有機相を合わせて水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空中で濃縮する。収量：１．０ｇ。]
[0098] Ｂ−０６） （２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−ヒドラジン塩酸塩]
[0099] Ｂ−０６ａ） ５−ブロモ−２−メチル−イソインドール−１，３−ジオン



３−ブロモフタルイミド（１０．０ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１２．２ｇ、８８．５ｍｍｏｌ）、およびヨウ化カリウム（５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）からなる混合物を、８０ｍＬのＤＭＦ中で１５分間撹拌する。反応混合物を０℃に冷却し、ヨウ化メチル（３．０４ｍＬ、４８．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を終夜室温で撹拌する。反応混合物を濾過し、固体をＤＭＦで洗浄し、濾液を水中に注ぐ。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて水で数回洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空中で濃縮する。収量：７．１０ｇ。]
[0100] Ｂ−０６ｂ） ５−ブロモ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール



Ｂ−０６ａ（５．８ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）を６０ｍＬのＴＨＦに溶解させ、０℃に冷却する。ボランジメチルスルフィド錯体（９．１８ｍＬ、１２１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温に温める。反応混合物を還流温度で終夜撹拌する。追加のボランジメチルスルフィド錯体（９．１８ｍＬ、１２１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をもう還流温度で２０時間撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、４０ｍＬのＭｅＯＨおよび１２ｍＬの濃ＨＣｌを加え、反応混合物を８０℃で終夜撹拌する。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄する。水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせてＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空中で濃縮する。収量：４．５６ｇ。]
[0101] Ｂ−０６ｃ） Ｎ−ベンズヒドリリデン−Ｎ’−（２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−ヒドラジン



Ｂ−０６ｃは、Ｂ−０６ｂ（３．５ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）、ベンゾフェノンヒドラゾン（３．２４ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．３８ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）、（２−ビフェニル）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（２４６ｍｇ、０．８２５ｍｍｏｌ）、および酢酸パラジウム（ＩＩ）（１１１ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）から出発して、Ｂ−０３ｂと似たようにして調製する。収量：１．２５ｇ。]
[0102] Ｂ−０６を、Ｂ−０６ｃ（１．５５ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）から出発して、Ｂ−０３と似たようにして調製する。収量：６２０ｍｇ。]
[0103] Ｂ−０７） （４−ヒドラジノ−ベンジル）−ジメチル−アミン塩酸塩]
[0104] Ｂ−０７ａ） （４−ブロモ−ベンジル）−ジメチル−アミン



４−ブロモベンジルブロミド（１００ｇ、４０２ｍｍｏｌ）を含有する１００ｍＬのＤＭＦを、ジメチルアミンの混合物（水中４０％、１５０ｍＬ、１．３３ｍｏｌ）に５℃で加える。室温で０．５時間撹拌した後、６ＭＨＣｌ水溶液を加え、反応混合物をジエチルエーテルで抽出する。有機相を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空中で濃縮する。残渣を減圧蒸留（２ミリバールで沸点５８℃）によって精製する。収量：７７．６ｇ。]
[0105] Ｂ−０７ｂ） ［４−（Ｎ’−ベンズヒドリリデン−ヒドラジノ）−ベンジル］−ジメチル−アミン



Ｂ−０７ｂは、Ｂ−０７ａ（７７．６ｇ、３６２ｍｍｏｌ）、ベンゾフェノンヒドラゾン（７１．０ｇ、３６２ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ペントキシド（５９．８ｇ、５４３ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（５．１２ｍｇ、８．２０ｍｍｏｌ）、および酢酸パラジウム（ＩＩ）（１．３８ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）から出発して、Ｂ−０３ｂと似たようにして調製する。収量：１２２ｇ。生成物を、ｎ−プロパノール中にて活性炭で処理して精製する。]
[0106] Ｂ−０７を、Ｂ−０７ｂ（１２２ｇ、３６２ｍｍｏｌ）から出発して、Ｂ−０３と似たようにして調製する。収量：５７．６ｇ。]
[0107] Ｂ−０８） ２−（４−ヒドラジノ−フェニル）−エタノール



Ｂ−０８は、４−アミノフェネチルアルコール（７．３ｇ、５３．２ｍｍｏｌ）、亜硝酸ナトリウム（３．７ｇ、５３．６ｍｍｏｌ）、および塩化スズ（ＩＩ）二水和物（５０．０ｇ、２２２ｍｍｏｌ）から出発して、Ｂ−０５と似たようにして調製する。収量：３．７０ｇ。]
[0108] Ｂ−０９） （４−フルオロ−３−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ヒドラジン塩酸塩]
[0109] Ｂ−０９ａ） ４−（５−ブロモ−２−フルオロ−ベンジル）−モルホリン



５−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド（２．５ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）およびモルホリン（１．６２ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのＤＣＥに溶解させ、０．５時間撹拌する。酢酸（０．４２ｍＬ、７．４ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｔｒｉｓａｃｅｔｏｘｙｂｏｒｏｎｈｙｄｒｉｄｅ）（３．９２ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２時間撹拌する。次いで、５０ｍＬの炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を加え、反応混合物をもう０．５時間撹拌する。反応混合物をＤＣＭで抽出し、有機相を合わせてＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空中で濃縮する。収量：３．０２ｇ。]
[0110] Ｂ−０９ｂ） Ｎ−ベンズヒドリリデン−Ｎ’−（４−フルオロ−３−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ヒドラジン



Ｂ−０９ｂは、Ｂ−０９ａ（３．０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）、ベンゾフェノンヒドラゾン（２．１５ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．５８ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）、（２−ビフェニル）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（１３５ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）、および酢酸パラジウム（ＩＩ）（４９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）から出発して、Ｂ−０３ｂと似たようにして調製する。収量：２．４０ｇ。]
[0111] Ｂ−０９を、Ｂ−０９ｂ（２．４０ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）から出発して、Ｂ−０３と似たようにして調製する。収量：１．６４ｇ。]
[0112] Ｂ−１０） ［４−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−フェニル］−ヒドラジン塩酸塩]
[0113] Ｂ−１０ａ） ５−（４−ブロモ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール



４’−ブロモ−４−クロロブチロフェノン（２０．０ｇ、７６．５ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（７．４６ｇ、１１５ｍｍｏｌ）、およびヨウ化ナトリウム（３４４ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）からなる混合物を、５５℃で終夜撹拌する。反応混合物を水上に注ぎ、ＤＣＭで抽出する。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空中で濃縮する。残渣を１５０ｍＬのシクロヘキサンに溶解させ、トリフェニルホスフィン（２０．１ｇ、７６．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌する。反応混合物を濾過し、固体を冷ジエチルエーテルで洗浄する。濾液を真空中で濃縮し、水を加え、混合物をＤＣＭで抽出する。有機相を合わせて水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空中で濃縮する。残渣をジエチルエーテル／シクロヘキサン混合物（１／１、ｖ／ｖ）で処理し、濾過し、濾液を真空中で濃縮する。収量：１５．６ｇ。]
[0114] Ｂ−１０ｂ） ２−（４−ブロモ−フェニル）−ピロリジン



Ｂ−１０ａ（５．５０ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）を２０％酢酸ＭｅＯＨ溶液に混ぜた０℃の混合物に、水素化ホウ素ナトリウム（１．９３ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を０℃で１時間、次いで室温で４時間撹拌する。次いで、２０ｍＬの１Ｍ ＨＣｌを加え、反応混合物をジエチルエーテルで抽出する。水相を１０ＭＮａＯＨ水溶液で塩基性化し、ＤＣＭで抽出する。有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空中で濃縮する。収量：３．９２ｇ。]
[0115] Ｂ−１０ｃ） ２−（４−ブロモ−フェニル）−１−メチル−ピロリジン



Ｂ−１０ｂ（２．５ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３．０６ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）をＡＣＮに混ぜた混合物に、ヨウ化メチル（０．７６ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を０℃で加える。反応混合物を室温で０．５時間撹拌し、次いで濾過する。固体をＡＣＮで洗浄し、濾液を真空中で濃縮する。残渣を酢酸エチルに溶解させ、０．０１ＭＮａＯＨ水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空中で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０．５％のアンモニアを含有する０〜１０％のＭｅＯＨ ＤＣＭ溶液）によって精製する。収量：１．３５ｇ。]
[0116] Ｂ−１０ｄ） Ｎ−ベンズヒドリリデン−Ｎ’−［４−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−フェニル］−ヒドラジン



Ｂ−１０ｄは、Ｂ−１０ｃ（１．３５ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）、ベンゾフェノンヒドラゾン（１．１０ｇ、５．６２ｇ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．８１ｇ、８．４ｍｍｏｌ）、（２−ビフェニル）ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（８４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、および酢酸パラジウム（ＩＩ）（３８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）から出発して、Ｂ−０３ｂと似たようにして調製する。収量：１．２０ｇ。]
[0117] Ｂ−１０を、Ｂ−１０ｄ（１．２０ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）から出発して、Ｂ−０３と似たようにして調製する。収量：０．４２ｇ。]
[0118] Ｂ−１１） （４−ヒドラジノ−フェニル）−メタノールは、市販されている。]
[0119] Ｂ−１２） （３−メタンスルホニル−フェニル）−ヒドラジン



Ｂ−０１２は、３−メチルスルホニルアニリン塩酸塩（２．５０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）、亜硝酸ナトリウム（１．１８ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）、および塩化スズ（ＩＩ）二水和物（１４．９ｇ、６６．０ｍｍｏｌ）から出発して、Ｂ−０５と似たようにして調製する。生成物は、シクロヘキサンを用い酢酸エチルから沈殿させて精製する。収量：１．０８ｇ。]
[0120] Ｂ−１３） Ｎ−（３−クロロ−４−ヒドラジノ−フェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミド]
[0121] Ｂ−１３ａ） Ｎ−（４−ブロモ−３−クロロ−フェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミド



４−ブロモ−３−クロロアセトアニリド（１０．０ｇ、４０．２ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのＴＨＦに溶かした溶液に、６０％の鉱油中水素化ナトリウム（２．４０ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌する。反応混合物を０℃に冷却し、ヨウ化メチル（２．４９ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ）を加える。２時間後、追加のヨウ化メチル（０．２５ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１０分間撹拌する。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で失活させ、濾過し、ジエチルエーテルで抽出する。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発乾燥する。収量：１０．３ｇ。]
[0122] Ｂ−１３ｂ） Ｎ−［４−（アセチル−メチル−アミノ）−２−クロロ−フェニル］−ヒドラジンジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル



塩化リチウム（９０６ｍｇ、２１．０ｍｍｏｌ）を含有する２０ｍＬのＴＨＦに、２Ｍ塩化イソプロピルマグネシウムジエチルエーテル溶液（１１．０ｍＬ、２２．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で０．５時間撹拌する。反応混合物を−７８℃に冷却し、Ｂ−１３ａ（５．０ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＴＨＦに溶かした溶液を加える。反応混合物を−１５℃に温め、２時間後、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（４．３９ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）を加える。２０分後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、反応混合物をジエチルエーテルで抽出する。有機相を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空中で濃縮する。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、５０〜７０％の酢酸エチルシクロヘキサン溶液）によって精製する。収量：３．９１ｇ。]
[0123] Ｂ−１３ｂ（１．９６ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＤＣＭに溶解させ、０℃に冷却し、２０ｍＬのトリフルオロ酢酸を加える。反応混合物を室温に温め、２時間撹拌する。反応混合物を真空中で濃縮し、５ＭＮａＯＨ水溶液で中和し、ＤＣＭで抽出する。有機相を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空中で濃縮する。収量：９６０ｍｇ。]
[0124] Ｂ−１４） （４−ヒドラジノ−フェニル）−エタノンＯ−メチル−オキシム塩酸塩]
[0125] Ｂ−１４ａ） Ｎ−（４−アセチル−フェニル）−ヒドラジンジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル



４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸（２．０ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（２．８８ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）、および酢酸銅（ＩＩ）（２２０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を３５ｍＬのＭｅＯＨに混ぜた混合物を、４５℃で４時間撹拌する。反応混合物を真空中で濃縮し、ＤＣＭを加え、混合物を水で洗浄する。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空中で濃縮する。残渣を熱ｎ−ヘキサンで摩砕する。収量：２．４６ｇ。]
[0126] Ｂ−１４ｂ） Ｎ−（４−｛１−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−エチル｝−フェニル）−ヒドラジンジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル



Ｂ−１４ａ（２．１０ｇ、５．９９ｍｍｏｌ）およびＯ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（５００ｍｇ、５．９９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ中で４時間撹拌する。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水およびブラインで洗浄する。水相を飽和炭酸水素ナトリウムで中和し、ＤＣＭで抽出する。有機相を合わせてＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空中で濃縮する。収量：１．９２ｇ。]
[0127] Ｂ−１４ｂ（１．９２ｇ、５．０９ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのジオキサンに溶解させ、１２．８ｍＬの４Ｍ ＨＣｌジオキサン溶液を加える。反応混合物を５０℃で２時間、室温で終夜撹拌する。反応混合物を濾過し、固体を真空中で乾燥させる。収量：１．１０ｇ。]
[0128] Ｂ−１５） ４−ヒドラジノ−ベンズアルデヒドＯ−（２−メトキシ−エチル）−オキシム塩酸塩]
[0129] Ｂ−１５ａ） ２−（２−メトキシ−エトキシ）−イソインドール−１，３−ジオン



Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（３０．０ｇ、１８４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２５．４ｇ、１３８ｍｍｏｌ）を３００ｍＬのＮＭＰに混ぜた混合物を、５０℃に加熱する。ヨウ化カリウム（０．１５ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）および２−ブロモエチルメチルエーテル（１９．０ｍｌ、２０２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で２時間撹拌する。反応混合物を１ＭＨＣｌ水溶液上に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせてＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空中で濃縮する。残渣を水で摩砕し、引き続いてＥｔＯＨから結晶化させる。収量：１７．１ｇ。]
[0130] Ｂ−１５ｂ） Ｏ−（２−メトキシ−エチル）−ヒドロキシルアミン塩酸塩



Ｂ−１５ａ（１７．１ｇ、７７．３ｍｍｏｌ）を酢酸エチルに溶解させ、エタノールアミン（５．１３ｍＬ、８５．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で２時間撹拌する。反応混合物を真空中で濃縮し、ジエチルエーテルで摩砕し、濾過する。濾液に、１Ｍ ＨＣｌジエチルエーテル溶液（７７．３ｍＬ、７７．３ｍｍｏｌ）を加え、生成した沈殿を濾別し、真空中で乾燥させる。収量：４．７６ｇ。]
[0131] Ｂ−１５ｃ） Ｎ−（４−ホルミル−フェニル）−ヒドラジンジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル



Ｂ−１５ｃは、４−ホルミルフェニルボロン酸（３．５２ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（５．９５ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）、および酢酸銅（ＩＩ）（２３０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）から出発して、Ｂ−１４ａと似たようにして調製する。生成物は、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜６０％の酢酸エチルシクロヘキサン溶液）によって精製する。収量：７．５０ｇ。]
[0132] Ｂ−１５ｄ） Ｎ−｛４−［（２−メトキシ−エトキシイミノ）−メチル］−フェニル｝−ヒドラジンジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル



Ｂ−１５ｄは、Ｂ−１５ｃ（３．９６ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）とＢ−１５ｂ（１．５０ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）とから出発して、Ｂ−１４ｂと似たようにして調製する。生成物は、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（５〜９８％のＡＣＮ水溶液）によって精製する。収量：４．２５ｇ。
Ｂ−１５を、Ｂ−１５ｄ（４．２５ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）と４Ｍ ＨＣｌジオキサン溶液（２５．９ｍＬ、１０４ｍｍｏｌ）とから出発して、Ｂ−１４と似たようにして調製する。収量：２．９０ｇ。]
[0133] Ｂ−１６） ４−ヒドラジノ−ベンズアルデヒドＯ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−オキシム塩酸塩]
[0134] Ｂ−１６ａ） ２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩



Ｂ−１６ａは、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（５．０ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４．２４ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）、およびＮ−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩（６．２７ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）から出発して、Ｂ−１５ａと似たようにして調製する。生成物は、塩酸塩として単離する。収量：４．２２ｇ。]
[0135] Ｂ−１６ｂ） Ｏ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ヒドロキシルアミン塩酸塩



Ｂ−１６ｂは、Ｂ−１６ａ（４．２２ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）とエタノールアミン（１．０１ｍＬ、１６．８ｍｍｏｌ）とから出発して、Ｂ−１５ｂと似たようにして調製する。収量：１．３１ｇ。]
[0136] Ｂ−１６ｃ） Ｎ−｛４−［（２−モルホリン−４−イル−エトキシイミノ）−メチル］−フェニル｝−ヒドラジンジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル



Ｂ−１６ｃは、Ｂ−１６ｂ（１．３１ｇ、７．１７ｍｍｏｌ）とＢ−１５ｃ（２．４１ｇ、７．１７ｍｍｏｌ）とから出発して、Ｂ−１４ａと似たようにして調製する。生成物は、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（５〜９８％のＡＣＮ水溶液）によって精製する。収量：１．４８ｇ。]
[0137] Ｂ−１６ｃを５ｍＬのジオキサンに溶かし、８．０ｍＬの４Ｍ ＨＣｌジオキサン溶液を加える。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで真空中で濃縮する。残渣をＤＣＭで摩砕する。収量：０．５２ｇ。]
[0138] Ｂ−１７） ２，６−ジフルオロ−４−ヒドラジノ−ベンズアルデヒドＯ−（２−メトキシ−エチル）−オキシム塩酸塩]
[0139] Ｂ−１７ａ） Ｎ，Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−ホルミル−フェニル）−ヒドラジンジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル



Ｂ−１７ａは、３，５−ジフルオロ−４−ホルミルボロン酸（５．０ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾカルボキシレート（６．８１ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）、および酢酸銅（ＩＩ）（４８８ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）から出発して、Ｂ−１４ａと似たようにして調製する。収量：９．９３ｇ。]
[0140] Ｂ−１７ｂ） Ｎ，Ｎ−｛３，５−ジフルオロ−４−［（２−メトキシ−エトキシイミノ）−メチル］−フェニル｝−ヒドラジン−ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル



Ｂ−１７ｂは、Ｂ−１７ａ（１．４６ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）とＢ−１５ｂ（５００ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ）とから出発して、Ｂ−１４ｂと似たようにして調製する。生成物は、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（５〜９８％のＡＣＮ水溶液）によって精製する。収量：７００ｍｇ。]
[0141] Ｂ−１７を、Ｂ−１７ｂ（７００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）と４Ｍ ＨＣｌジオキサン溶液（３．９３ｍＬ、１５．７ｍｍｏｌ）とから出発して、Ｂ−１４と似たようにして調製する。収量：２６３ｍｇ。]
[0142] Ｂ−１８） ２，３−ジフルオロ−４−ヒドラジノ−ベンズアルデヒドＯ−（２−メトキシ−エチル）−オキシム塩酸塩]
[0143] Ｂ−１８ａ） Ｎ，Ｎ−（２，３−ジフルオロ−４−ホルミル−フェニル）−ヒドラジンジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル



Ｂ−１８ａは、２，３−ジフルオロ−４−ホルミルボロン酸（５．０ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（６．８１ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）、および酢酸銅（ＩＩ）（４８８ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）から出発して、Ｂ−１４ａと似たようにして調製する。収量：９．７０ｇ。]
[0144] Ｂ−１８ｂ） Ｎ，Ｎ−｛２，３−ジフルオロ−４−［（２−メトキシ−エトキシイミノ）−メチル］−フェニル｝−ヒドラジン−ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル



Ｂ−１８ｂは、Ｂ−１８ａ（１．４６ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）とＢ−１５ｂ（５００ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ）とから出発して、Ｂ−１４ｂと似たようにして調製する。生成物は、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（５〜９８％のＡＣＮ水溶液）によって精製する。収量：８４０ｍｇ。]
[0145] Ｂ−１８を、Ｂ−１８ｂ（８４０ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）と４Ｍ ＨＣｌジオキサン溶液（４．７２ｍｌ、１８．９ｍｍｏｌ）とから出発して、Ｂ−１４と似たようにして調製する。収量：２７６ｍｇ。]
[0146] Ｂ−１９）シクロプロピルメチル−ヒドラジン塩酸塩]
[0147] Ｂ−１９ａ） Ｎ’−［１−シクロプロピル−メチリデン］−ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル



シクロプロピルカルボキサルデヒド（４．０７ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ）を３ｍＬのＭｅＯＨに溶解させ、ｔｅｒｔ−ブチルカルバゼート（１．８９ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温で終夜撹拌し、引き続いて真空中で濃縮する。収量：２．５７ｇ。]
[0148] Ｂ−１９ｂ） Ｎ’−シクロプロピルメチル−ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル



Ｂ−１９ａ（２．５７ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を１３ｍＬの５０％酢酸水溶液に混ぜた混合物に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（８７７ｍｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌する。反応混合物を１０ＭＮａＯＨ水溶液で塩基性化し、ＤＣＭで抽出する。有機抽出物を合わせて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空中で濃縮する。収量：２．０５ｇ。
Ｂ−１９ｂ（２．０５ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を３ｍＬのジオキサンに溶解させ、４Ｍ ＨＣｌジオキサン溶液（１３．８ｍＬ、５５．０ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温で撹拌し、次いで真空中で濃縮する。収量：１．３０ｇ。]
[0149] Ｂ−２０ （１−エチル−プロピル）−ヒドラジン塩酸塩]
[0150] Ｂ−２０ａ） Ｎ’−（１−エチル−プロピリデン）−ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル



Ｂ−２０ａは、３−ペンタノン（１．２３ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチルカルバゼート（１．５３ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）とから出発して、Ｂ−１９ａと似たようにして調製する。収量：２．２６ｇ。]
[0151] Ｂ−２０ｂ） Ｎ’−（１−エチル−プロピル）−ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル



Ｂ−２０ｂは、Ｂ−２０ａ（２．２６ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）とシアノ水素化ホウ素ナトリウム（７０９ｍｇ、１１．３ｍｍｏｌ）とから出発して、Ｂ−１９ｂと似たようにして調製した。収量：１．６８ｇ。
Ｂ−２０を、Ｂ−２０ｂ（１．６８ｇ、８．３１ｍｍｏｌ）と４Ｍ塩酸ジオキサン溶液（１０．４ｍｌ、４１．５ｍｍｏｌ）とから出発して、Ｂ−１９と似たようにして調製する。収量：１．２０ｇ。]
[0152] Ｂ−２１）イソブチル−ヒドラジン塩酸塩



Ｂ−２１ａ） Ｎ’−［２−メチル−プロピリデン］−ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル



Ｂ−２１ａは、イソブチルアルデヒド（１．２６ｍＬ、１３．９ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチルカルバゼート（１．８３ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）とから出発して、Ｂ−１９ａと似たようにして調製する。収量：２．５６ｇ。]
[0153] Ｂ−２１ｂ）Ｎ’−イソブチル−ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル



Ｂ−２１ｂは、Ｂ−２１ａ（２．５６ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）とシアノ水素化ホウ素ナトリウム（８６４ｍｇ、１３．７ｍｍｏｌ）とから出発して、Ｂ−１９ｂと似たようにして調製する。収量：１．９７ｇ。
Ｂ−２１を、Ｂ−２１ｂ（１．９７ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）と４Ｍ ＨＣｌジオキサン溶液（１３．１ｍＬ、５２．３ｍｍｏｌ）とから出発して、Ｂ−１９と似たようにして調製する。収量：１．３０ｇ。]
[0154] Ｂ−２２） （テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ヒドラジン]
[0155] Ｂ−２２ａ） Ｎ’−（テトラヒドロ−ピラン−４−イリデン）−ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル



Ｂ−２２ａは、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（９２３μＬ、９．９９ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチルカルバゼート（１．３２ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）とから出発して、Ｂ−１９ａと似たようにして調製した。収量：２．１５ｇ。]
[0156] Ｂ−２２ｂ） Ｎ’−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル



Ｂ−２２ｂは、Ｂ−２２ａ（２．１５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）とシアノ水素化ホウ素ナトリウム（６３１ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ）とから出発して、Ｂ−１９ｂと似たようにして調製する。収量：１．５７ｇ。
Ｂ−２２を、Ｂ−２２ｂ（１．５７ｇ、７．２６ｍｍｏｌ）と４Ｍ ＨＣｌジオキサン溶液（９．０７ｍｌ、３６．３ｍｍｏｌ）とから出発して、Ｂ−１９と似たようにして調製する。収量：１．１０ｇ。]
[0157] Ｂ−２３） （２−メチル−アリル）−ヒドラジン塩酸塩]
[0158] Ｂ−２３ａ） Ｎ’−［２−メチル−プロプ−２−エン−（Ｅ）−イリデン］−ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル



Ｂ−２３ａは、メタクロレイン（１．１８ｍｌ、１４．３ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチルカルバゼート（１．８９ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）とから出発して、Ｂ−１９ａと似たようにして調製する。収量：２．６１ｇ。]
[0159] Ｂ−２３ｂ） Ｎ’−（２−メチル−アリル）−ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル



Ｂ−２３ｂは、Ｂ−２３ａ（２．６１ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）とシアノ水素化ホウ素ナトリウム（８９０ｍｇ、１４．２ｍｍｏｌ）とから出発して、Ｂ−１９ｂと似たようにして調製する。収量：１．８８ｇ。
Ｂ−２３は、Ｂ−２３ｂ（１．８８ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）と４Ｍ ＨＣｌジオキサン溶液（１２．６ｍＬ、５０．５ｍｍｏｌ）とから出発して、Ｂ−１９と似たようにして調製する。収量：１．１４ｇ。]
[0160] Ｂ−２４） （２−メトキシ−エチル）−ヒドラジン塩酸塩]
[0161] Ｂ−２４ａ） Ｎ’−イソプロピリデン−ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル



ｔｅｒｔ−ブチルカルバゼート（５０．０ｇ、３７８ｍｍｏｌ）を４０ｍＬのアセトンに溶かした溶液に、１０ｇのＭｇＳＯ4および５ｍＬの酢酸を加え、反応混合物を還流温度で１時間撹拌する。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮する。残渣を、ジエチルエーテル／シクロヘキサンから結晶化させる。収量：４９．４ｇ。]
[0162] Ｂ−２４ｂ） Ｎ’−イソプロピリデン−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル



Ｂ−２４ａ（５．０ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）を７０ｍＬのトルエンに溶解させ、水酸化カリウム（２．１２ｇ、３７．７ｍｍｏｌ）および硫酸水素テトラブチルアンモニウム（９８６ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を５０℃に加熱し、２−ブロモエチルメチルエーテル（３．２３ｍＬ、３４．８ｍｍｏｌ）を加える。次に、反応混合物を８０℃に加熱し、２時間撹拌する。反応混合物を水で洗浄し、有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空中で濃縮する。収量：４．３５ｇ。
Ｂ−２４ｂ（４．２５ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）を８０ｍＬのＴＨＦに溶かした溶液に、２ＭＨＣｌ水溶液（１８．９ｍＬ、３７．８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を還流温度で３時間撹拌する。反応混合物を真空中で濃縮し、トルエンとの共蒸発に数回かける。収量：２．９３ｇ。]
[0163] Ｂ−２５）プロプ−２−イニル−ヒドラジン塩酸塩



Ｂ−２５ａ） Ｎ’−イソプロピリデン−Ｎ−プロプ−２−イニル−ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩



Ｂ−２５ａは、Ｂ−２４ａ（２．３４ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（９９１ｍｇ、１７．７ｍｍｏｌ）、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（４６１ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、および塩化プロパルギル（７０％トルエン溶液、１．８ｍＬ、１６．３ｍｍｏｌ）から出発して、Ｂ−２４ｂと似たようにして調製する。収量：１．９９ｇ。
Ｂ−２５を、Ｂ−２５ａ（１．９９ｇ、９．６４ｍｍｏｌ）と２ＭＨＣｌ水溶液（９．４６ｍＬ、１８．９ｍｍｏｌ）とから出発して、Ｂ−２４と似たようにして調製する。収量：１．０３ｇ。]
[0164] Ｂ−２６）ピペリジン−４−イル−ヒドラジンは、市販されている。]
[0165] Ｂ−２７） ［１−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−ヒドラジン塩酸塩]
[0166] Ｂ−２７ａ） Ｎ’−ピペリジン−４−イリデン−ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩



４−ピペリドン塩酸塩一水和物（３１．２ｇ、２０３ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチルカルバゼート（２６．８ｇ、２０３ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのＭｅＯＨに混ぜた混合物を、週末にかけて室温で撹拌し、次いで真空中で濃縮する。残渣を酢酸エチルから結晶化させる。収量：４７．５ｇ。]
[0167] Ｂ−２７ｂ） Ｎ’−ピペリジン−４−イル−ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル



Ｂ−２７ａ（４０．２ｇ、１６１ｍｍｏｌ）を５０％酢酸水溶液（２４０ｍＬ）に溶解させ、氷浴で冷却しながらシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１２．１ｇ、１９３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１時間撹拌する。反応混合物を塩基性化し、ＤＣＭで抽出する。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮する。収量：２１．１ｇ。]
[0168] Ｂ−２７ｃ） Ｎ’−［１−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル



Ｂ−２７ｂ（２．５０ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．７６ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）、およびヨウ化カリウム（５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を２５ｍＬのＤＭＦに混ぜた混合物に、２−ブロモエチルメチルエーテル（１．２３ｍＬ、１２．８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を終夜室温で撹拌する。反応混合物を水上に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を合わせて水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空中で濃縮する。収量：２．６５ｇ。]
[0169] Ｂ−２７ｃをジオキサンに溶かし、４Ｍ塩酸ジオキサン溶液（１０．０ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で終夜撹拌する。生成した沈殿を濾別し、真空中で乾燥させる。収量：１．２ｇ。]
[0170] Ｂ−２８） （１−プロプ−２−イニル−ピペリジン−４−イル）−ヒドラジン塩酸塩]
[0171] Ｂ−２８ａ） Ｎ’−（１−プロプ−２−イニル−ピペリジン−４−イル）−ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル



Ｂ−２８ａは、Ｂ−２７ｂ（１０．０ｇ、４６．４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４．０ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）、および臭化プロパルギル（８０％トルエン溶液、５．２６ｍＬ、４８．８ｍｍｏｌ）から出発して、Ｂ−２７ｃと似たようにして調製する。収量：１２．４ｇ。
Ｂ−２８を、Ｂ−２８ａ（１２．４ｇ、約４６．４ｍｍｏｌ）と４Ｍ塩酸ジオキサン溶液（６１．３ｍｌ、２４５ｍｍｏｌ）とから出発して、Ｂ２７と似たようにして調製する。収量：９．３０ｇ。]
[0172] Ｂ−２９） （１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イル）−ヒドラジン塩酸塩]
[0173] Ｂ−２９ａ） Ｎ’−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イリデン）−ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル



１−シクロプロピル−４−ピペリドン（１０．０ｇ、７１．８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルカルバゼート（９．５０ｇ、７１．８ｍｍｏｌ）を２５ｍＬのＴＨＦに混ぜた混合物を、室温で３時間撹拌し、次いで真空中で濃縮する。収量：１９．２ｇ。]
[0174] Ｂ−２９ｂ） Ｎ’−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イル）−ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル



Ｂ−２９ｂは、Ｂ−２９ａ（１８．０ｇ、７１．１ｍｍｏｌ）とシアノ水素化ホウ素ナトリウム（４．４７ｇ、７１．１ｍｍｏｌ）とから出発して、Ｂ−２７ｂと似たようにして調製する。収量：１７．２ｇ。
氷浴で冷却しながら、４０ｍＬのＥｔＯＨに塩化アセチル（１４．３ｍＬ、２０１ｍｍｏｌ）を加える。次いで、Ｂ−２９ｂ（１７．２ｇ、６７．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌する。反応混合物を濾過し、固体を４０℃で真空乾燥する。収量：１２．３ｇ。]
[0175] Ｂ−３０） （１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ヒドラジンは、市販されている。]
[0176] Ｂ−３１） ４−ヒドラジノ−ベンズアルデヒドＯ−メチル−オキシム塩酸塩



Ｂ−１５ｃ（７．５０ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）およびメトキシアミン塩酸塩（１．９５ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのＭｅＯＨに混ぜた混合物を、還流させながら７５℃で２時間撹拌する。次いで、１ｍＬの濃塩酸を加え、反応混合物を７５℃でもう１時間撹拌し、次いで真空中で濃縮する。残渣を４０℃で終夜真空乾燥し、次いでＤＣＭで摩砕する。収量：３．２ｇ。]
[0177] Ｂ−３２ ［１−（３−フルオロ−４−ヒドラジノ−フェニル）−シクロプロピル］−ジメチル−アミン塩酸]
[0178] Ｂ−３２ａ） ［１−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−シクロプロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル



１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸（７．４ｇ、２８．６ｍｍｏｌ、１−ブロモ−４−ブロモメチル−２−フルオロベンゼンから、Peretto et al. J Med. Chem. 2005, 48, 5705-20に従って調製したもの）、ＤＩＰＥＡ（６．３６ｍＬ、３７．１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブタノール（６７．０ｍＬ、７１４ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（７．３７ｍＬ、３４．３ｍｍｏｌ）、および分子篩（４Å）を１００ｍＬのトルエンに混ぜた混合物を、還流させながら終夜撹拌する。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮する。残渣を酢酸エチル（ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ）に溶かし、５％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、およびブラインで洗浄する。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空中で濃縮する。収量：９．３７ｇ。]
[0179] Ｂ−３２ｂ） ［１−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−シクロプロピル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル



Ｂ−３２ａ（９．３７ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）を１２０ｍＬのＤＭＦに溶かした溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１．７ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で０．５時間撹拌する。反応混合物を４０℃に温め、ヨウ化メチル（３．８９ｍＬ、６２．４ｍｍｏｌ）を加える。１時間後、反応混合物を氷水上に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせて水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空中で濃縮する。収量：８．５４ｇ。]
[0180] Ｂ−３２ｃ） ［１−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−シクロプロピル］−メチル−アミン塩酸塩



Ｂ−３２ｂ（８．５４ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）を４Ｍ塩酸ジオキサン溶液（３１．０ｍＬ、１２４ｍｍｏｌ）に混ぜた混合物を、室温で１時間撹拌し、次いで真空中で濃縮する。収量：７．２８ｇ。]
[0181] Ｂ−３２ｄ） ［１−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−シクロプロピル］−ジメチル−アミン



Ｂ−３２ｃ（７．２８ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（３０％水溶液、３．９０ｍＬ、３８．９ｍｍｏｌ）を１５０ｍＬの１，２−ジクロロエタンに混ぜた混合物を、室温で０．５時間激しく撹拌する。酢酸（２．２３ｍＬ、３８．９ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｔｒｉｓａｃｅｔｏｘｙｂｏｒｏｎｈｙｄｒｉｄｅ）（８．２５ｇ、３８．９ｍｍｏｌ）を、氷水で冷却しながら加え、反応混合物を室温で２時間撹拌する。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、反応混合物をＤＣＭで抽出する。有機相を合わせてＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空中で濃縮する。収量：７．０７ｇ。]
[0182] Ｂ−３２ｅ） ｛１−［４−（Ｎ’−ベンズヒドリリデン−ヒドラジノ）−３−フルオロ−フェニル］−シクロプロピル｝−ジメチル−アミン



Ｂ−３２ｄ（７．０７ｇ、約２５．９ｍｍｏｌ）、ベンゾフェノンヒドラゾン（５．３８ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．９５ｇ、４１．１ｍｍｏｌ）、および（２−ビフェニル）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（４２２ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を２００ｍＬのジオキサンに混ぜた混合物を脱気し、アルゴン雰囲気中に置く。酢酸パラジウム（ＩＩ）（１２２ｍｇ、５４８μｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で２時間撹拌する。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１〜５％のＭｅＯＨ ＤＣＭ溶液）によって精製する。収量：４．８４ｇ。
Ｂ−３２ｅ（４．８ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのｎ−プロパノールに溶解させ、１０ｍＬの濃ＨＣｌを加える。反応混合物を１００℃で１時間撹拌し、次いで真空中で濃縮する。残渣を新たなｎ−プロパノールに溶かし、再び真空中で濃縮し、ＤＣＭで摩砕し、４０℃で真空乾燥する。収量：１．９３ｇ。]
[0183] Ｂ−３３） ４−ヒドラジノ−３−メトキシ−安息香酸メチルエステルは、ＷＯ２００７１１３２４５に従って調製する。]
[0184] Ｂ−３４） ３−エトキシ−４−ヒドラジノ−安息香酸メチルエステル]
[0185] Ｂ−３４ａ） ３−エトキシ−４−ニトロ−安息香酸メチルエステル



メチル３−ヒドロキシル−４−ニトロベンゾエート（２５．１ｇ、１２５ｍｍｏｌ）およびブロモエタン（２０ｍＬ、２６３ｍｍｏｌ）を２００ｍＬのＡＣＮに混ぜた混合物を１５℃に冷却する。炭酸カリウム（５４．４ｇ、３９０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で終夜撹拌する。追加のブロモエタン（１０ｍＬ、１３１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９５℃で終夜撹拌する。反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮する。残渣をＡＣＮで摩砕し、真空乾燥する。収量：２６．５ｇ。]
[0186] Ｂ−３４ｂ） ４−アミノ−３−エトキシ−安息香酸メチルエステル



Ｂ−３４ａ（２６．５ｇ、１１８ｍｍｏｌ）およびラネーニッケル（１．５ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）を１５０ｍＬのＴＨＦに混ぜた混合物を、１０バールの水素（ｄｉｈｙｄｒｏｇｅｎ）雰囲気中にて室温で５日間撹拌する。反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮する。残渣をジオキサンから凍結乾燥する。収量：２１．７ｇ。
Ｂ−３４を、Ｂ−３４ｂ（２１．５ｇ、１０８ｍｍｏｌ）、亜硝酸ナトリウム（７．７５ｇ、１１０ｍｍｏｌ）、および塩化スズ（ＩＩ）二水和物（１０４ｇ、４５３ｍｍｏｌ）から出発して、Ｂ−０５と似たようにして調製する。生成物は、ジオキサンから凍結乾燥する。収量：１９．３ｇ。]
[0187] Ｂ−３５） ３−ヒドラジノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩]
[0188] Ｂ−３５ａ） Ｎ−（３−ジメチルスルファモイル−フェニル）−ヒドラジンジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル



Ｂ−３５ａは、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホンアミド）−ベンゼンボロン酸（１．０ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（１．１１ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）、および酢酸銅（ＩＩ）（７９ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）から出発して、Ｂ−１４ａと似たようにして調製する。生成物は、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（５〜９８％のＡＣＮ水溶液）によって精製する。収量：１．１５ｇ。
Ｂ−３５を、Ｂ−３５ａ（１．１５ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）と４Ｍ ＨＣｌジオキサン溶液（６．９２ｍｌ、２７．８ｍｍｏｌ）とから出発して、Ｂ−１４と似たようにして調製する。収量：５２７ｍｇ。]
[0189] Ｂ−３６） （３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヒドラジン塩酸塩]
[0190] Ｂ−３６ａ） Ｎ−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヒドラジンジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル



Ｂ−３６ａは、３−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンボロン酸（１．０ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（１．２３ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）、および酢酸銅（ＩＩ）（８８ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）から出発して、Ｂ−１４ａと似たようにして調製する。生成物は、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（５〜９８％のＡＣＮ水溶液）によって精製する。収量：１．２６ｇ。
Ｂ−３６を、Ｂ−３６ａ（１．２６ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）と４Ｍ ＨＣｌジオキサン溶液（８．０３ｍｌ、３２．１ｍｍｏｌ）とから出発して、Ｂ−１４と似たようにして調製する。収量：５５７ｍｇ。]
[0191] Ｂ−３７） （３−ピラゾール−１−イル−フェニル）−ヒドラジン塩酸塩]
[0192] Ｂ−３７ａ） Ｎ−（３−ピラゾール−１−イル−フェニル）−ヒドラジンジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル



Ｂ−３７ａは、３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニルボロン酸（８００ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（１．０８ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）、および酢酸銅（ＩＩ）（７７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）から出発して、Ｂ−１４ａと似たようにして調製する。収量：１．１７ｇ。
Ｂ−３７を、Ｂ−３７ａ（１．１７ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）と４Ｍ ＨＣｌジオキサン溶液（７．８１ｍＬ、３１．３ｍｍｏｌ）とから出発して、Ｂ−１４と似たようにして調製する。収量：５１８ｍｇ。]
[0193] 例Ｃ
例Ｃ−０１〜Ｃ−１１８は、以下の一般手順の１つに従って合成することができる。合成に必要となる適切なヒドラジンおよびジケトンは、例を示す表からたどることができる。
一般手順Ｃ１：
適切なジケトン（１当量）と適切なヒドラジンもしくはヒドラジン塩酸塩（１当量）を酢酸に加え、室温で２４時間撹拌する。減圧下で酢酸を除去し、得られる未精製材料をＮＭＰに溶解させ、ＲＰ−ＬＣ／ＭＳ（ＡＣＮ：Ｈ2Ｏ−炭酸水素アンモニウムｐＨ９．３）を使用して精製する。得られる生成物画分を収集し、凍結乾燥によって溶媒を除去して、所望の生成物を得る。]
[0194] 一般手順Ｃ２：
適切なジケトン（１当量）と適切なヒドラジンもしくはヒドラジン塩酸塩（５〜１０当量）を酢酸に加え、マイクロ波装置にて１〜６時間かけて８５℃〜１６０℃に加熱する。減圧下で酢酸を除去し、得られる未精製材料をＮＭＰに溶解させ、ＲＰ−ＬＣ／ＭＳ（ＡＣＮ：Ｈ2Ｏ−ＴＦＡｐＨ１）を使用して精製する。得られる生成物画分を収集し直し、凍結乾燥によって溶媒を除去して、所望の生成物を得る。
一般手順Ｃ３
適切なジケトン（１当量）および適切なヒドラジン塩酸塩（１当量）をＥｔＯＨに加え、マイクロ波装置にて１５〜６０分間かけて１００℃〜１４０℃に加熱する。ＥｔＯＨを減圧下で除去し、得られる未精製材料をＮＭＰに溶解させ、ＲＰ−ＬＣ／ＭＳ（ＡＣＮ：Ｈ2Ｏ−ＴＦＡ ｐＨ１）を使用して精製する。得られる生成物画分を収集し、凍結乾燥によって溶媒を除去して、所望の生成物を得る。]
[0195] 一般手順Ｃ４：
適切なジケトン（１当量）と適切なヒドラジンもしくはヒドラジン塩酸塩（１．３当量）を酢酸に加え、７０℃で２日間撹拌する。減圧下で酢酸を除去し、得られる未精製材料をＤＭＳＯ／ＴＦＡに溶解させ、ＲＰ−ＬＣ／ＭＳを使用して精製する。得られる生成物画分を収集し、凍結乾燥によって溶媒を除去して、所望の生成物を得る。]
[0196] 表1:例C-01〜C-117]
[0197] ]
[0198] ]
[0199] ]
[0200] ]
[0201] ]
[0202] ]
[0203] ]
[0204] ]
[0205] ]
[0206] ]
[0207] ]
[0208] ]
[0209] ]
[0210] ]
[0211] ]
[0212] ]
[0213] ]
[0214] ]
[0215] 例Ｄ
Ｄ−０１） Ｎ−［１−（４−アミノ−２−クロロ−フェニル）−３−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｇ］ベンゾチアゾール−７−イル］−アセトアミド]
[0216] Ｄ−０１ａ） Ｎ−［１−（２−クロロ−４−ニトロ−フェニル）−３−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｇ］ベンゾチアゾール−７−イル］−アセトアミド



５．０ｇ（１５．２ｍｍｏｌ）のＮ−［６−（６−メチル−ピリジン−３−カルボニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル］−アセトアミド（Ａ−２３）および３．７４ｇ（１６．７ｍｍｏｌ）の（２−クロロ−４−ニトロ−フェニル）−ヒドラジン塩酸塩を１００ｍＬの氷酢酸に懸濁させた懸濁液を、６０℃で撹拌する。６０℃で２４時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、残渣を２００ｍＬのＡＣＮに溶かし、２０分間撹拌する。固体を濾別し、４０℃で乾燥させ、５．３３ｇの所望の生成物を得る。]
[0217] ５．３０ｇ（１１．０ｍｍｏｌ）のＤ−０１ａ、５９６ｍｇ（２．２０ｍｍｏｌ）のバナジルアセチルアセトネート、および５３０ｍｇのＰｔ／Ｃ（５％）を１８０ｍＬのＤＭＦおよび２７０ｍＬのＴＨＦに混ぜた反応混合物を、３バールの水素圧で室温にて終夜水素化する。反応混合物をセライトで濾過し、減圧下で溶媒を蒸発させる。残渣をＡＣＮに溶かす。固体材料を濾別し、６０℃で乾燥させ、３．９４ｇのＤ−０１を得る。]
[0218] Ｄ−０２） Ｎ−［１−（４−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−３−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｇ］ベンゾチアゾール−７−イル］−アセトアミド]
[0219] Ｄ−０２ａ） Ｎ−［１−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェニル）−３−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｇ］ベンゾチアゾール−７−イル］−アセトアミド



２．３０ｇ（６．９８ｍｍｏｌ）のＡ−２３および１．４５ｇ（６．９８ｍｍｏｌ）の（２−フルオロ−４−ニトロ−フェニル）−ヒドラジン塩酸塩を４０ｍＬの氷酢酸に懸濁させた懸濁液を、４０℃で終夜撹拌する。溶媒を蒸発させ、水を加え、混合物を３０分間撹拌する。生成した沈殿を濾別し、真空乾燥室にて４０℃で乾燥させ、２．７０ｇのＤ−０２ａを得る。]
[0220] ６．３ｇ（１３．６ｍｍｏｌ）のＤ−０２ａ、７３４ｍｇ（２．７１ｍｍｏｌ）のバナジルアセチルアセトネート、および７００ｍｇのＰｔ／Ｃ（５％）を１００ｍＬのＤＭＦおよび１５０ｍＬのＴＨＦに混ぜた反応混合物を、４バールの水素圧で室温にて終夜水素化する。反応混合物をシリカで濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させる。残渣をＡＣＮに溶かし、固体材料を濾別し、６０℃で乾燥させ、５．３４ｇのＤ−０２を得る。]
[0221] Ｄ−０３） Ｎ−［１−（４−ブロモ−フェニル）−３−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｇ］ベンゾチアゾール−７−イル］−アセトアミド



１０．０ｇ（３０．４ｍｍｏｌ）のＡ−２３を４０ｍＬの氷酢酸に懸濁させた懸濁液に、７．４６ｇ（３３．４ｍｍｏｌ）の（４−ブロモ−フェニル）−ヒドラジン塩酸塩を加える。室温で終夜撹拌した後、沈殿を濾別し、ＥｔＯＨで３回洗浄する。固体を乾燥させ、１１ｇのＤ−０３を得る。]
[0222] Ｄ−０４） Ｎ−｛３−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｇ］ベンゾチアゾール−７−イル｝−アセトアミド]
[0223] ５．５０ｇ（１１．４ｍｍｏｌ）のＤ−０３、３．２０ｇ（１２．６ｍｍｏｌ）のビス（ピナコラト）ジボロン、３．３８ｇ（３４．４ｍｍｏｌ）の酢酸カリウム、および４６８ｍｇ（０．５７２ｍｍｏｌ）のパラジウム１，１’−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）フェロセン二塩化物ＤＣＭ錯体を４０ｍＬの無水ＤＭＦに溶かした溶液を、アルゴン雰囲気中にて１０５℃で終夜加熱する。懸濁液を半分の体積に減らし、沈殿を濾別し、５ｍＬの水および５ｍＬのＥｔＯＨで２回洗浄し、減圧下で乾燥させ、５．６ｇのＤ−０４を得る。生成物をそれ以上精製せずに次のステップで使用する。]
[0224] Ｄ−０５） Ｎ−［１−（４−ブロモ−フェニル）−３−（６−エチルアミノ−ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｇ］ベンゾチアゾール−７−イル］−アセトアミド



４．１２ｇ（１１．５ｍｍｏｌ）のＡ−１０を３０ｍＬの氷酢酸に懸濁させた懸濁液に、３．１１ｇ（１３．９ｍｍｏｌ）の（４−ブロモ−フェニル）−ヒドラジン塩酸塩を加える。室温で終夜、５０℃で１時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、残渣を２５ｍＬのＭｅＯＨに懸濁させ、２５分間音波処理する。固体材料を濾別し、乾燥させ、１．６６ｇのＤ−０５を得る。]
[0225] Ｄ−０６） Ｎ−［１−（４−ブロモ−フェニル）−３−（６−メチルアミノ−ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｇ］ベンゾチアゾール−７−イル］−アセトアミド



４．０ｇ（１１．６ｍｍｏｌ）のＡ−０７を３０ｍＬの氷酢酸に懸濁させた懸濁液に、３．１１ｇ（１３．９ｍｍｏｌ）の（４−ブロモ−フェニル）−ヒドラジン塩酸塩を加える。室温で終夜、５０℃で１時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、残渣を２０ｍＬのＥｔＯＨに懸濁させ、２５分間音波処理する。固体材料を濾別し、乾燥させ、２．６６ｇのＤ−０６を得、これをそれ以上精製せずに使用する。]
[0226] Ｄ−０７） ４−［７−アセチルアミノ−３−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｇ］ベンゾチアゾール−１−イル］−シス−シクロヘキサンカルボン酸]

权利要求:

請求項1
一般式（１）の化合物［式中、Ｒ1は、−ＮＨＲc、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒc、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲc、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲcＲc、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒg）ＯＲc、および−ＮＨＣ（Ｏ）ＳＲcの中から選択され、Ｒ2は、水素、または１個もしくは複数の同一もしくは異なるＲ4で置換されていてもよいＣ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ7-16アリールアルキル、および５〜１０員ヘテロアリールの中から選択される基を表し、Ｒ3が１個もしくは複数の同一もしくは異なるＲaおよび／もしくはＲbで置換されている６員ヘテロアリールを表すか、またはＲ3が１個もしくは複数の同一もしくは異なるＲeおよび／もしくはＲfで置換されていてもよい８〜１０員ヘテロアリールを表し、各Ｒ4は、Ｒa、Ｒbおよび１個または複数の同一または異なるＲbおよび／またはＲcで置換されているＲaの中から選択される基を表し、各Ｒaは、互いに独立に、Ｃ1-6アルキル、２〜６員ヘテロアルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ4-16シクロアルキルアルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ7-16アリールアルキル、５〜１２員ヘテロアリール、６〜１８員ヘテロアリールアルキル、３〜１４員ヘテロシクロアルキル、および４〜１４員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選択される、１個または複数の同一または異なるＲbおよび／またはＲcで置換されていてもよい基を表し、各Ｒbは、適切な基を表し、＝Ｏ、−ＯＲc、Ｃ1-3ハロアルキルオキシ、−ＯＣＦ3、＝Ｓ、−ＳＲc、＝ＮＲc、＝ＮＯＲc、＝ＮＮＲcＲc、＝ＮＮ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）ＮＲcＲc、−ＮＲcＲc、−ＯＮＲcＲc、−Ｎ（ＯＲc）Ｒc、−Ｎ（Ｒg）ＮＲcＲc、ハロゲン、−ＣＦ3、−ＣＮ、−ＮＣ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ2、＝Ｎ2、−Ｎ3、−Ｓ（Ｏ）Ｒc、−Ｓ（Ｏ）ＯＲc、−Ｓ（Ｏ）2Ｒc、−Ｓ（Ｏ）2ＯＲc、−Ｓ（Ｏ）ＮＲcＲc、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲcＲc、−ＯＳ（Ｏ）Ｒc、−ＯＳ（Ｏ）2Ｒc、−ＯＳ（Ｏ）2ＯＲc、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲcＲc、−ＯＳ（Ｏ）2ＮＲcＲc、−Ｃ（Ｏ）Ｒc、−Ｃ（Ｏ）ＯＲc、−Ｃ（Ｏ）ＳＲc、−Ｃ（Ｏ）ＮＲcＲc、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒg）ＮＲcＲc、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒg）ＯＲc、−Ｃ（ＮＲg）ＮＲcＲc、−Ｃ（ＮＯＨ）Ｒc、−Ｃ（ＮＯＨ）ＮＲcＲc、−ＯＣ（Ｏ）Ｒc、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲc、−ＯＣ（Ｏ）ＳＲc、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲcＲc、−ＯＣ（ＮＲg）ＮＲcＲc、−ＳＣ（Ｏ）Ｒc、−ＳＣ（Ｏ）ＯＲc、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲcＲc、−ＳＣ（ＮＲg）ＮＲcＲc、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）Ｒc、−Ｎ［Ｃ（Ｏ）Ｒc］2、−Ｎ（ＯＲg）Ｃ（Ｏ）Ｒc、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（ＮＲg）Ｒc、−Ｎ（Ｒg）Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）Ｒc、−Ｎ［Ｃ（Ｏ）Ｒc］ＮＲcＲc、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｓ）Ｒc、−Ｎ（Ｒg）Ｓ（Ｏ）Ｒc、−Ｎ（Ｒg）Ｓ（Ｏ）ＯＲc、−Ｎ（Ｒg）Ｓ（Ｏ）2Ｒc、−Ｎ［Ｓ（Ｏ）2Ｒc］2、−Ｎ（Ｒg）Ｓ（Ｏ）2ＯＲc、−Ｎ（Ｒg）Ｓ（Ｏ）2ＮＲcＲc、−Ｎ（Ｒg）［Ｓ（Ｏ）2］2Ｒc、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）ＯＲc、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）ＳＲc、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）ＮＲcＲc、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）ＮＲgＮＲcＲc、−Ｎ（Ｒg）Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）ＮＲcＲc、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｓ）ＮＲcＲc、−［Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）］2Ｒc、−Ｎ（Ｒg）［Ｃ（Ｏ）］2Ｒc、−Ｎ｛［Ｃ（Ｏ）］2Ｒc｝2、−Ｎ（Ｒg）［Ｃ（Ｏ）］2ＯＲc、−Ｎ（Ｒg）［Ｃ（Ｏ）］2ＮＲcＲc、−Ｎ｛［Ｃ（Ｏ）］2ＯＲc｝2、−Ｎ｛［Ｃ（Ｏ）］2ＮＲcＲc｝2、−［Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）］2ＯＲc、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（ＮＲg）ＯＲc、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（ＮＯＨ）Ｒc、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（ＮＲg）ＳＲc、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（ＮＲg）ＮＲcＲc、−Ｎ＝ＲcＲcおよび−Ｎ＝Ｃ（Ｒg）ＮＲcＲcの中から互いに独立に選択され、各Ｒcは、互いに独立に、水素、またはＣ1-6アルキル、２〜６員ヘテロアルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ4-16シクロアルキルアルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ7-16アリールアルキル、５〜１２員ヘテロアリール、６〜１８員ヘテロアリールアルキル、３〜１４員ヘテロシクロアルキル、および４〜１４員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選択される、１個もしくは複数の同一もしくは異なるＲdおよび／もしくはＲeで置換されていてもよい基を表し、各Ｒdは、適切な基を表し、＝Ｏ、−ＯＲe、Ｃ1-3ハロアルキルオキシ、−ＯＣＦ3、＝Ｓ、−ＳＲe、＝ＮＲe、＝ＮＯＲe、＝ＮＮＲeＲe、＝ＮＮ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）ＮＲeＲe、−ＮＲeＲe、−ＯＮＲeＲe、−Ｎ（Ｒg）ＮＲeＲe、ハロゲン、−ＣＦ3、−ＣＮ、−ＮＣ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ2、＝Ｎ2、−Ｎ3、−Ｓ（Ｏ）Ｒe、−Ｓ（Ｏ）ＯＲe、−Ｓ（Ｏ）2Ｒe、−Ｓ（Ｏ）2ＯＲe、−Ｓ（Ｏ）ＮＲeＲe、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲeＲe、−ＯＳ（Ｏ）Ｒe、−ＯＳ（Ｏ）2Ｒe、−ＯＳ（Ｏ）2ＯＲe、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲeＲe、−ＯＳ（Ｏ）2ＮＲeＲe、−Ｃ（Ｏ）Ｒe、−Ｃ（Ｏ）ＯＲe、−Ｃ（Ｏ）ＳＲe、−Ｃ（Ｏ）ＮＲeＲe、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒg）ＮＲeＲe、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒg）ＯＲe、−Ｃ（ＮＲg）ＮＲeＲe、−Ｃ（ＮＯＨ）Ｒe、−Ｃ（ＮＯＨ）ＮＲeＲe、−ＯＣ（Ｏ）Ｒe、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲe、−ＯＣ（Ｏ）ＳＲe、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲeＲe、−ＯＣ（ＮＲg）ＮＲeＲe、−ＳＣ（Ｏ）Ｒe、−ＳＣ（Ｏ）ＯＲe、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲeＲe、−ＳＣ（ＮＲg）ＮＲeＲe、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）Ｒe、−Ｎ［Ｃ（Ｏ）Ｒe］2、−Ｎ（ＯＲg）Ｃ（Ｏ）Ｒe、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（ＮＲg）Ｒe、−Ｎ（Ｒg）Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）Ｒe、−Ｎ［Ｃ（Ｏ）Ｒe］ＮＲeＲe、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｓ）Ｒe、−Ｎ（Ｒg）Ｓ（Ｏ）Ｒe、−Ｎ（Ｒg）Ｓ（Ｏ）ＯＲe−Ｎ（Ｒg）Ｓ（Ｏ）2Ｒe、−Ｎ［Ｓ（Ｏ）2Ｒe］2、−Ｎ（Ｒg）Ｓ（Ｏ）2ＯＲe、−Ｎ（Ｒg）Ｓ（Ｏ）2ＮＲeＲe、−Ｎ（Ｒg）［Ｓ（Ｏ）2］2Ｒe、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）ＯＲe、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）ＳＲe、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）ＮＲeＲe、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）ＮＲgＮＲeＲe、−Ｎ（Ｒg）Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）ＮＲeＲe、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｓ）ＮＲeＲe、−［Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）］2Ｒe、−Ｎ（Ｒg）［Ｃ（Ｏ）］2Ｒe、−Ｎ｛［Ｃ（Ｏ）］2Ｒe｝2、−Ｎ（Ｒg）［Ｃ（Ｏ）］2ＯＲe、−Ｎ（Ｒg）［Ｃ（Ｏ）］2ＮＲeＲe、−Ｎ｛［Ｃ（Ｏ）］2ＯＲe｝2、−Ｎ｛［Ｃ（Ｏ）］2ＮＲeＲe｝2、−［Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）］2ＯＲe、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（ＮＲg）ＯＲe、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（ＮＯＨ）Ｒe、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（ＮＲg）ＳＲe、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（ＮＲg）ＮＲeＲe、−Ｎ＝ＲeＲeおよび−Ｎ＝Ｃ（Ｒg）ＮＲeＲeの中から互いに独立に選択され、各Ｒeは、互いに独立に、水素、またはＣ1-6アルキル、２〜６員ヘテロアルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ4-16シクロアルキルアルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ7-16アリールアルキル、５〜１２員ヘテロアリール、６〜１８員ヘテロアリールアルキル、３〜１４員ヘテロシクロアルキル、および４〜１４員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選択される、１個もしくは複数の同一もしくは異なるＲfおよび／もしくはＲgで置換されていてもよい基を表し、各Ｒfは、適切な基を表し、各場合において、＝Ｏ、−ＯＲg、Ｃ1-3ハロアルキルオキシ、−ＯＣＦ3、＝Ｓ、−ＳＲg、＝ＮＲg、＝ＮＯＲg、＝ＮＮＲgＲg、＝ＮＮ（Ｒh）Ｃ（Ｏ）ＮＲgＲg、−ＮＲgＲg、−ＯＮＲgＲg、−Ｎ（Ｒh）ＮＲgＲg、ハロゲン、−ＣＦ3、−ＣＮ、−ＮＣ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ2、＝Ｎ2、−Ｎ3、−Ｓ（Ｏ）Ｒg、−Ｓ（Ｏ）ＯＲg、−Ｓ（Ｏ）2Ｒg、−Ｓ（Ｏ）2ＯＲg、−Ｓ（Ｏ）ＮＲgＲg、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲgＲg、−ＯＳ（Ｏ）Ｒg、−ＯＳ（Ｏ）2Ｒg、−ＯＳ（Ｏ）2ＯＲg、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲgＲg、−ＯＳ（Ｏ）2ＮＲgＲg、−Ｃ（Ｏ）Ｒg、−Ｃ（Ｏ）ＯＲg、−Ｃ（Ｏ）ＳＲg、−Ｃ（Ｏ）ＮＲgＲg、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒh）ＮＲgＲg、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒh）ＯＲg、−Ｃ（ＮＲh）ＮＲgＲg、−Ｃ（ＮＯＨ）Ｒg、−Ｃ（ＮＯＨ）ＮＲgＲg、−ＯＣ（Ｏ）Ｒg、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲg、−ＯＣ（Ｏ）ＳＲg、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲgＲg、−ＯＣ（ＮＲh）ＮＲgＲg、−ＳＣ（Ｏ）Ｒg、−ＳＣ（Ｏ）ＯＲg、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲgＲg、−ＳＣ（ＮＲh）ＮＲgＲg、−Ｎ（Ｒh）Ｃ（Ｏ）Ｒg、−Ｎ［Ｃ（Ｏ）Ｒg］2、−Ｎ（ＯＲh）Ｃ（Ｏ）Ｒg、−Ｎ（Ｒh）Ｃ（ＮＲh）Ｒg、−Ｎ（Ｒh）Ｎ（Ｒh）Ｃ（Ｏ）Ｒg、−Ｎ［Ｃ（Ｏ）Ｒg］ＮＲgＲg、−Ｎ（Ｒh）Ｃ（Ｓ）Ｒg、−Ｎ（Ｒh）Ｓ（Ｏ）Ｒg、−Ｎ（Ｒh）Ｓ（Ｏ）ＯＲg、−Ｎ（Ｒh）Ｓ（Ｏ）2Ｒg、−Ｎ［Ｓ（Ｏ）2Ｒg］2、−Ｎ（Ｒh）Ｓ（Ｏ）2ＯＲg、−Ｎ（Ｒh）Ｓ（Ｏ）2ＮＲgＲg、−Ｎ（Ｒh）［Ｓ（Ｏ）2］2Ｒg、−Ｎ（Ｒh）Ｃ（Ｏ）ＯＲg、−Ｎ（Ｒh）Ｃ（Ｏ）ＳＲg、−Ｎ（Ｒh）Ｃ（Ｏ）ＮＲgＲg、−Ｎ（Ｒh）Ｃ（Ｏ）ＮＲhＮＲgＲg、−Ｎ（Ｒh）Ｎ（Ｒh）Ｃ（Ｏ）ＮＲgＲg、−Ｎ（Ｒh）Ｃ（Ｓ）ＮＲgＲg、−［Ｎ（Ｒh）Ｃ（Ｏ）］2Ｒg、−Ｎ（Ｒh）［Ｃ（Ｏ）］2Ｒg、−Ｎ｛［Ｃ（Ｏ）］2Ｒg｝2、−Ｎ（Ｒh）［Ｃ（Ｏ）］2ＯＲg、−Ｎ（Ｒh）［Ｃ（Ｏ）］2ＮＲgＲg、−Ｎ｛［Ｃ（Ｏ）］2ＯＲg｝2、−Ｎ｛［Ｃ（Ｏ）］2ＮＲgＲg｝2、−［Ｎ（Ｒh）Ｃ（Ｏ）］2ＯＲg、−Ｎ（Ｒh）Ｃ（ＮＲh）ＯＲg、−Ｎ（Ｒh）Ｃ（ＮＯＨ）Ｒg、−Ｎ（Ｒh）Ｃ（ＮＲh）ＳＲg、−Ｎ（Ｒh）Ｃ（ＮＲh）ＮＲgＲg、−Ｎ＝ＲhＲhおよび−Ｎ＝Ｃ（Ｒh）ＮＲhＲhの中から互いに独立に選択され、各Ｒgは、互いに独立に、水素、またはＣ1-6アルキル、２〜６員ヘテロアルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ4-16シクロアルキルアルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ7-16アリールアルキル、５〜１２員ヘテロアリール、６〜１８員ヘテロアリールアルキル、３〜１４員ヘテロシクロアルキル、および４〜１４員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選択される、１個もしくは複数の同一もしくは異なるＲhで置換されていてもよい基を表し、各Ｒhは、水素、Ｃ1-6アルキル、２〜６員ヘテロアルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ4-16シクロアルキルアルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ7-16アリールアルキル、５〜１２員ヘテロアリール、６〜１８員ヘテロアリールアルキル、３〜１４員ヘテロシクロアルキル、および４〜１４員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から互いに独立に選択される］であって、そのプロドラッグ、互変異性体、ラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、プロドラッグおよび混合物の形でもよく、またそれらの薬理学的に許容される塩。
請求項2
Ｒ3が、１個または複数のＲ4で置換されていてもよいピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、およびピリダジニルからなる群から選択される基である、請求項１に記載の化合物。
請求項3
Ｒ3がピリジルである、請求項２に記載の化合物。
請求項4
Ｒ3が、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲc、−ＮＲcＲc；およびＲbで置換されていてもよいＣ1-6アルキルからなる群から選択される残基で置換されている、請求項１から３に記載の化合物。
請求項5
Ｒ1が−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒcである、請求項１から４に記載の化合物。
請求項6
Ｒ1が−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3である、請求項５に記載の化合物。
請求項7
医薬としての、請求項１から６の１項に記載の化合物または薬理学的に有効なその塩。
請求項8
抗増殖活性を有する医薬を調製するための、請求項１から５の１項に記載の化合物または薬理学的に有効なその塩。
請求項9
従来の賦形剤および／または担体と組み合わされていてもよい、請求項１から６の１項に記載の１種または複数の一般式（１）の化合物または薬理学的に有効なその塩を活性物質として含有する医薬製剤。
請求項10
癌、感染症、炎症性疾患、および自己免疫疾患を治療および／または予防する医薬を調製するための、請求項１から６の１項に記載の一般式（１）の化合物の使用。
請求項11
請求項１から６の１項に記載の一般式（１）の化合物および式（１）と異なる少なくとも１種の他の細胞増殖抑制活性または細胞傷害活性物質（それらは、その互変異性体、ラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体および混合物の形でもよく、またそれらの薬理学的に許容される塩でもよい）とを含む医薬製剤。